Biochemistry · 4/11
1型・2型糖尿病の生化学
Biochemistry of diabetes mellitus type I and type II — L I
- 応用トピック
- 糖尿病の細小血管・大血管合併症
- 疾患
- 1型糖尿病
🧠 糖尿病は「インスリンが足りない（1型）か、効かない（2型）か」で、いずれも“飢餓starvation飢餓（starvation）starvation（飢餓）と勘違いした代謝”になる、と読む。 インスリン作用が不足すると、高血糖なのに細胞は糖を取り込めず、糖新生・脂肪分解lipolysis脂肪分解（lipolysis）lipolysis（脂肪分解）・ケトン体産生ketogenesisケトン体産生（ketogenesis）ketogenesis（ケトン体産生）が亢進する（＝飢餓starvation飢餓（starvation）starvation（飢餓）様代謝）。長期の高血糖は糖化glycation糖化（glycation）glycation（糖化）・ポリオール経路polyol pathwayポリオール経路（polyol pathway）polyol pathway（ポリオール経路）を介して合併症を起こす。
2つの型
| 項目 | 1型 | 2型 |
|---|---|---|
| 本態 | β細胞破壊HLA-DR3/DR4細胞破壊（HLA-DR3/DR4）HLA-DR3/DR4（細胞破壊）によるインスリン欠乏absolute deficiencyインスリン欠乏（absolute deficiency）absolute deficiency（インスリン欠乏） | インスリン抵抗性＋相対的分泌低下 |
| 機序 | 自己免疫性のβ細胞破壊HLA-DR3/DR4細胞破壊（HLA-DR3/DR4）HLA-DR3/DR4（細胞破壊） | 受容体後シグナルpost-receptor signaling受容体後シグナル（post-receptor signaling）post-receptor signaling（受容体後シグナル）の障害、肥満・遺伝 |
| 発症 | 若年に多い、急性 | 中高年・肥満に多い、緩徐 |
| インスリン | 枯渇 | 初期は高値（後に低下） |
| ケトアシドーシスketoacidosisケトアシドーシス（ketoacidosis）ketoacidosis（ケトアシドーシス） | 起こしやすい（DKA） | 起こしにくい（高浸透圧高血糖状態hyperosmolar hyperglycemic state, HHS高浸透圧高血糖状態（hyperosmolar hyperglycemic state, HHS）hyperosmolar hyperglycemic state, HHS（高浸透圧高血糖状態）, HHS） |
| 治療 | インスリン必須 | 生活・経口薬oral drugs経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬）（メトホルミンmetforminメトホルミン（metformin）metformin（メトホルミン）等）・GLP-1・SGLT2阻害薬・インスリン |
インスリン作用不足の代謝
インスリンが不足/無効だと、拮抗ホルモンcounter-regulatory hormone拮抗ホルモン（counter-regulatory hormone）counter-regulatory hormone（拮抗ホルモン）（グルカゴン）優位の「飢餓starvation飢餓（starvation）starvation（飢餓）様」代謝になる。
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='insulin deficiency'>インスリン作用不足</span>（欠乏 or 抵抗性）"]
A --> B["細胞が糖を取り込めない（GLUT4動員↓）"]
B --> C["高血糖"]
A --> D["糖新生↑・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycogenolysis'>グリコーゲン分解</span>↑"]
D --> C
C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycosuria'>尿糖</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osmotic diuresis'>浸透圧利尿</span>（osmotic diuresis） → 多尿・脱水・口渇"]
A --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lipolysis'>脂肪分解</span>↑ → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='FFA'>遊離脂肪酸</span>↑"]
F --> G["肝で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='beta-oxidation'>β酸化</span>（β-oxidation）↑ → ケトン体↑（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acetoacetate'>アセト酢酸</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='beta-hydroxybutyrate (ketone body)'>βヒドロキシ酪酸</span> β-hydroxybutyrate）"]
G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ketoacidosis'>ケトアシドーシス</span>（特に1型）"]⚠️ 糖尿病性ケトアシドーシスdiabetic ketoacidosis, DKA糖尿病性ケトアシドーシス（diabetic ketoacidosis, DKA）diabetic ketoacidosis, DKA（糖尿病性ケトアシドーシス）は1型で危険。 インスリン欠乏absolute deficiencyインスリン欠乏（absolute deficiency）absolute deficiency（インスリン欠乏）＋グルカゴン優位で脂肪分解lipolysis脂肪分解（lipolysis）lipolysis（脂肪分解）・ケトン体産生ketogenesisケトン体産生（ketogenesis）ketogenesis（ケトン体産生）が暴走し、代謝性アシドーシス（アニオンギャップanion gapアニオンギャップ（anion gap）anion gap（アニオンギャップ）開大）・脱水・電解質異常を起こす。呼気のアセトン臭acetone breathアセトン臭（acetone breath）acetone breath（アセトン臭）、Kussmaul呼吸Kussmaul respirationKussmaul呼吸（Kussmaul respiration）Kussmaul respiration（Kussmaul呼吸）。
高血糖による合併症
長期の高血糖は、非酵素的糖化Nonenzymatic glycation非酵素的糖化（Nonenzymatic glycation）Nonenzymatic glycation（非酵素的糖化）とポリオール経路polyol pathwayポリオール経路（polyol pathway）polyol pathway（ポリオール経路）を介して組織を障害する。
| 機序 | 内容 |
|---|---|
| 非酵素的糖化Nonenzymatic glycation非酵素的糖化（Nonenzymatic glycation）Nonenzymatic glycation（非酵素的糖化）・AGEs | タンパク質・脂質の糖化glycation糖化（glycation）glycation（糖化） → 終末糖化産物advanced glycation end products (AGEs)終末糖化産物（advanced glycation end products (AGEs)）advanced glycation end products (AGEs)（終末糖化産物）が基底膜障害・コラーゲン架橋・炎症を起こす |
| ポリオール経路polyol pathwayポリオール経路（polyol pathway）polyol pathway（ポリオール経路） | アルドース還元酵素aldose reductaseアルドース還元酵素（aldose reductase）aldose reductase（アルドース還元酵素）→ソルビトールsorbitolソルビトール（sorbitol）sorbitol（ソルビトール）蓄積（浸透圧・酸化ストレスoxidative stress酸化ストレス（oxidative stress）oxidative stress（酸化ストレス））→白内障cataract白内障（cataract）cataract（白内障）・神経障害 |
| HbA1c | 過去約3か月の平均血糖の指標（04-10-measurement-of-blood-glucose-level-non-enzymatic-glycation-of） |
- 細小血管合併症microvascular complications細小血管合併症（microvascular complications）microvascular complications（細小血管合併症）: 網膜症retinopathy網膜症（retinopathy）retinopathy（網膜症）、腎症、神経障害。
- 大血管合併症macrovascular complications大血管合併症（macrovascular complications）macrovascular complications（大血管合併症）: 動脈硬化（心筋梗塞・脳卒中・末梢動脈疾患peripheral artery disease, PAD末梢動脈疾患（peripheral artery disease, PAD）peripheral artery disease, PAD（末梢動脈疾患））。
⭐ 「高血糖なのに細胞は飢えている」パラドックス。 血中は糖であふれているのに、インスリン依存組織（筋・脂肪）は糖を取り込めず、体は飢餓starvation飢餓（starvation）starvation（飢餓）と判断して糖新生・脂肪分解lipolysis脂肪分解（lipolysis）lipolysis（脂肪分解）・ケトン体産生ketogenesisケトン体産生（ketogenesis）ketogenesis（ケトン体産生）を進める。これが多尿・体重減少・ケトーシスketosisケトーシス（ketosis）ketosis（ケトーシス）の生化学的説明。
まとめ
- 1型はインスリン欠乏absolute deficiencyインスリン欠乏（absolute deficiency）absolute deficiency（インスリン欠乏）（自己免疫性β細胞破壊HLA-DR3/DR4細胞破壊（HLA-DR3/DR4）HLA-DR3/DR4（細胞破壊））、2型はインスリン抵抗性＋分泌低下。
- インスリン作用不足insulin deficiencyインスリン作用不足（insulin deficiency）insulin deficiency（インスリン作用不足）→糖取り込み↓・糖新生↑・脂肪分解lipolysis脂肪分解（lipolysis）lipolysis（脂肪分解）↑・ケトン体↑（飢餓starvation飢餓（starvation）starvation（飢餓）様代謝）。
- DKAは特に1型で危険（アシドーシス・脱水）。
- 慢性合併症はAGEs・ポリオール経路polyol pathwayポリオール経路（polyol pathway）polyol pathway（ポリオール経路）を介し、細小血管microvascular細小血管（microvascular）microvascular（細小血管）（網膜・腎・神経）と大血管（動脈硬化）を障害。
- HbA1cが長期血糖管理glycemic control血糖管理（glycemic control）glycemic control（血糖管理）の指標。