Genetics · 12.2
遺伝子から臨床へ
From genes to bedside
🧠 このコース最終回は「これまで学んだすべての核型・FISH判読技術を、生殖細胞系列疾患からがんの体細胞細胞遺伝学Cytogenetics細胞遺伝学（Cytogenetics）Cytogenetics（細胞遺伝学）まで横断的に適用する」総仕上げとして読む。 ダウン症候群Down syndromeダウン症候群（Down syndrome）Down syndrome（ダウン症候群）の家系図pedigree家系図（pedigree）pedigree（家系図）パターンから慢性リンパ性白血病chronic lymphocytic leukemia, CLL慢性リンパ性白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）chronic lymphocytic leukemia, CLL（慢性リンパ性白血病）の予後マーカーまで、同じ核型記述の文法（02-4-cytogenetics-iiのISCN命名法Nomenclature命名法（Nomenclature）Nomenclature（命名法）参照）が生殖細胞系列とがんの両方で通用することを実感する回。
遺伝子検査 vs 遺伝子スクリーニング
| 用語 | 対象 | 目的 |
|---|---|---|
| 遺伝子検査genetic testing遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査） | 特定の個人 | 家族歴・症状に基づき遺伝性疾患を診断する |
| 遺伝子スクリーニングgenetic screening遺伝子スクリーニング（genetic screening）genetic screening（遺伝子スクリーニング） | 症状のない、リスク増加集団（全集団または対象集団study population対象集団（study population）study population（対象集団）） | 症状発現前に疾患の存在を検出し、遺伝カウンセリングcounselingカウンセリング（counseling）counseling（カウンセリング）を含む介入により発症を予防する |
染色体異常の判読演習
症例：性染色体異常の複合パターン
47,X,i(Xq),Y——数的異常numerical aberration数的異常（numerical aberration）numerical aberration（数的異常）（47本、Y染色体1本を含む）と構造的異常structural aberration構造的異常（structural aberration）structural aberration（構造的異常）（Xq等腕染色体isochromosome等腕染色体（isochromosome）isochromosome（等腕染色体））が組み合わさったクラインフェルター症候群Klinefelter syndromeクラインフェルター症候群（Klinefelter syndrome）Klinefelter syndrome（クラインフェルター症候群）の亜型（02-2-chromosomal-aberrations・02-4-cytogenetics-ii参照）。
核型記述の演習例：
| 核型 | 診断 |
|---|---|
| 46,XY | 正常男性 |
| 47,XY+18 | エドワーズ症候群Edwards syndromeエドワーズ症候群（Edwards syndrome）Edwards syndrome（エドワーズ症候群） |
| 47,XY+13 | パトウ症候群Patau syndromeパトウ症候群（Patau syndrome）Patau syndrome（パトウ症候群） |
| 47,XXY | クラインフェルター症候群Klinefelter syndromeクラインフェルター症候群（Klinefelter syndrome）Klinefelter syndrome（クラインフェルター症候群） |
マルチカラーFISH（M-FISH）での色分け例： 赤＝21番、緑＝13番、青＝18番、白＝Y、黄＝X染色体特異的プローブ（02-3-cytogenetics-i参照）。
腫瘍細胞遺伝学
症例：骨髄異形成症候群とAMLへの進展
骨髄生検bone marrow biopsy骨髄生検（bone marrow biopsy）bone marrow biopsy（骨髄生検）の中期像——骨髄異形成症候群myelodysplastic syndrome骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome）myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群）と診断され、急性骨髄性白血病acute myeloid leukemia, AML急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia, AML）acute myeloid leukemia, AML（急性骨髄性白血病）の一亜型、フィラデルフィア染色体Philadelphia chromosomeフィラデルフィア染色体（Philadelphia chromosome）Philadelphia chromosome（フィラデルフィア染色体）転座を特徴とする。
核型記述：47,XY,t(6;17),+8,t(9;22)——数的異常numerical aberration数的異常（numerical aberration）numerical aberration（数的異常）（8番染色体トリソミー）と構造的異常structural aberration構造的異常（structural aberration）structural aberration（構造的異常）（t(6;17)転座、t(9;22)転座＝フィラデルフィア染色体Philadelphia chromosomeフィラデルフィア染色体（Philadelphia chromosome）Philadelphia chromosome（フィラデルフィア染色体））が併存する（02-2-chromosomal-aberrations・09-1-genetics-of-biological-processesのフィラデルフィア染色体Philadelphia chromosomeフィラデルフィア染色体（Philadelphia chromosome）Philadelphia chromosome（フィラデルフィア染色体）の項も参照）。
💡 骨髄がん細胞の核型検査karyotyping核型検査（karyotyping）karyotyping（核型検査）には「生殖細胞系列」とは異なる準備が必要。 骨髄細胞の核型検査karyotyping核型検査（karyotyping）karyotyping（核型検査）は、骨髄穿刺bone marrow aspiration骨髄穿刺（bone marrow aspiration）bone marrow aspiration（骨髄穿刺）による検体採取→培養（生体内in vivo生体内（in vivo）in vivo（生体内）で既に分裂中の腫瘍細胞を直接調製、02-3-cytogenetics-iの直接法も参照）→染色体標本作製、という手順を踏む。
+8トリソミーが腫瘍細胞の一部にしか検出されない場合の解釈： これは体細胞変異somatic mutation体細胞変異（somatic mutation）somatic mutation（体細胞変異）・体細胞モザイシズムsomatic mosaicism体細胞モザイシズム（somatic mosaicism）somatic mosaicism（体細胞モザイシズム）を反映し、腫瘍不均一性tumour heterogeneity腫瘍不均一性（tumour heterogeneity）tumour heterogeneity（腫瘍不均一性）——単一の腫瘍内に遺伝的に異なる複数のクローンが共存すること——の直接的な証拠になる（09-1-genetics-of-biological-processes参照）。
AML発症に関与する遺伝子： BCR・ABL——t(9;22)転座によるBCR-ABL融合タンパクがチロシンキナーゼ活性を亢進させる（02-2-chromosomal-aberrations・09-1-genetics-of-biological-processes参照）。
症例：慢性リンパ性白血病のFISHパネル
FISH所見：13q14の両アレル性欠失が58%の細胞に、11q23の単一アレル性欠失が32%の細胞に、12番染色体トリソミー・17p欠失は認めない。
⭐ CLLのFISHパネルは「予後」を直接教えてくれる——欠失部位ごとに臨床的重みが違う。 CLLの標準FISHパネルは13q14欠失（最も頻度が高く、単独なら比較的予後良好）・11q23欠失（ATM遺伝子を含み予後不良と関連）・12番染色体トリソミー・17p欠失（TP53遺伝子を含み最も予後不良、09-1-genetics-of-biological-processesのTP53の項も参照）という4つの異常を評価する——同じ「欠失」でも、どの染色体領域かによって臨床的意味が大きく異なる。
症例：ゴーシェ病
遺伝性疾患か？——OMIM（Online Mendelian Inheritance in Man、https://www.omim.org/entry/230800）で確認するという、実際の臨床遺伝学のワークフローそのものを体験する演習。GBA遺伝子（酸性β-グルコシダーゼacid beta-glucosidase (glucocerebrosidase)酸性β-グルコシダーゼ（acid beta-glucosidase (glucocerebrosidase)）acid beta-glucosidase (glucocerebrosidase)（酸性β-グルコシダーゼ）、acid beta-glucosidase）の変異が原因——既知のバリアントは変異マップmutation map変異マップ（mutation map）mutation map（変異マップ）として整理されている。ゴーシェ病Gaucher diseaseゴーシェ病（Gaucher disease）Gaucher disease（ゴーシェ病）はグルコセレブロシダーゼglucocerebrosidaseグルコセレブロシダーゼ（glucocerebrosidase）glucocerebrosidase（グルコセレブロシダーゼ）欠損によるリソソーム蓄積症lysosomal storage diseaseリソソーム蓄積症（lysosomal storage disease）lysosomal storage disease（リソソーム蓄積症）で、常染色体劣性遺伝Autosomal recessive, AR常染色体劣性遺伝（Autosomal recessive, AR）Autosomal recessive, AR（常染色体劣性遺伝）——肝脾腫・骨病変bone lesions骨病変（bone lesions）bone lesions（骨病変）・血球減少を特徴とする（アシュケナージAshkenaziアシュケナージ（Ashkenazi）Ashkenazi（アシュケナージ）系ユダヤ人での高頻度は08-2-evolution-geneticsのヘテロ接合体優位性heterozygote advantageヘテロ接合体優位性（heterozygote advantage）heterozygote advantage（ヘテロ接合体優位性）の議論とは別に、創始者効果founder effect創始者効果（founder effect）founder effect（創始者効果）による）。
総復習問題
Q. ダウン症候群Down syndromeダウン症候群（Down syndrome）Down syndrome（ダウン症候群）患者にみられる歯科的問題は？ → 歯数減少hypodontia歯数減少（hypodontia）hypodontia（歯数減少）・矮小歯microdontia矮小歯（microdontia）microdontia（矮小歯）。
Q. カタラーゼ酵素欠損（アカタラセミアakatalasemiaアカタラセミア（akatalasemia）akatalasemia（アカタラセミア）、akatalasemia）はどう遺伝するか？ → 常染色体劣性autosomal recessive常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性）（AR）——酵素症enzymopathy酵素症（enzymopathy）enzymopathy（酵素症）は通常、劣性遺伝することが多い（04-6-autosomal-recessive-inheritance-ar-iの「野生型1コピーで十分」という原則を参照）。
Q. エクトジスプラシンAectodysplasin AエクトジスプラシンA（ectodysplasin A）ectodysplasin A（エクトジスプラシンA）1（ED1）とエクトジスプラシン受容体ectodysplasin A receptor (EDAR)エクトジスプラシン受容体（ectodysplasin A receptor (EDAR)）ectodysplasin A receptor (EDAR)（エクトジスプラシン受容体）の変異が類似の表現型を来すのはなぜか？ → 同一の分子経路molecular pathway分子経路（molecular pathway）molecular pathway（分子経路）上にあるため——リガンド（ED1）とその受容体という関係で、どちらの変異でもEDA-EDAR-NF-κB経路全体が機能しなくなる（04-8-sex-linked-inheritanceの無汗性外胚葉形成異常症Hypohidrotic ectodermal dysplasia, HED無汗性外胚葉形成異常症（Hypohidrotic ectodermal dysplasia, HED）Hypohidrotic ectodermal dysplasia, HED（無汗性外胚葉形成異常症）の項も参照）。
Q. この遺伝形式は常染色体性にもX連鎖性にもなりうるが、それはなぜか？ → 遺伝子座異質性locus heterogeneity遺伝子座異質性（locus heterogeneity）locus heterogeneity（遺伝子座異質性）——ED1はX染色体上に、EDARは常染色体上に位置する。同一経路の異なる遺伝子座の変異が類似の表現型を生むため、原因遺伝子causative gene原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子）座に応じて遺伝形式（X連鎖 or 常染色体性）が変わる（04-1-monogenic-inheritance・09-1-genetics-of-biological-processesの遺伝子座異質性locus heterogeneity遺伝子座異質性（locus heterogeneity）locus heterogeneity（遺伝子座異質性）の議論も参照）。
まとめ
- 遺伝子検査genetic testing遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査）（症状のある個人が対象）と遺伝子スクリーニングgenetic screening遺伝子スクリーニング（genetic screening）genetic screening（遺伝子スクリーニング）（無症状のリスク集団が対象）は目的が異なり、いずれも核型・FISH判読技術を臨床現場で活用する。
- 生殖細胞系列の染色体異常判読（クラインフェルター症候群Klinefelter syndromeクラインフェルター症候群（Klinefelter syndrome）Klinefelter syndrome（クラインフェルター症候群）の複合パターン、エドワーズ/パトウ症候群Patau syndromeパトウ症候群（Patau syndrome）Patau syndrome（パトウ症候群）の核型記述）と、腫瘍細胞遺伝学tumor cytogenetics腫瘍細胞遺伝学（tumor cytogenetics）tumor cytogenetics（腫瘍細胞遺伝学）（骨髄異形成症候群myelodysplastic syndrome骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome）myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群）からAMLへの進展、フィラデルフィア染色体Philadelphia chromosomeフィラデルフィア染色体（Philadelphia chromosome）Philadelphia chromosome（フィラデルフィア染色体）、腫瘍不均一性tumour heterogeneity腫瘍不均一性（tumour heterogeneity）tumour heterogeneity（腫瘍不均一性）を反映する部分的トリソミー8）は、同じISCN命名法Nomenclature命名法（Nomenclature）Nomenclature（命名法）・同じFISH原理で記述される。
- CLLのFISHパネル（13q14・11q23・12番トリソミー・17p欠失）は、欠失部位ごとに異なる予後的意味をもつ実例を提供する。
- ゴーシェ病Gaucher diseaseゴーシェ病（Gaucher disease）Gaucher disease（ゴーシェ病）はOMIM参照という実務的ワークフローを、ダウン症候群Down syndromeダウン症候群（Down syndrome）Down syndrome（ダウン症候群）の歯科的問題・アカタラセミアakatalasemiaアカタラセミア（akatalasemia）akatalasemia（アカタラセミア）の遺伝形式・ED1/EDARの遺伝子座異質性locus heterogeneity遺伝子座異質性（locus heterogeneity）locus heterogeneity（遺伝子座異質性）という総復習問題Review questions総復習問題（Review questions）Review questions（総復習問題）は、コース全体で学んだ概念（多面発現pleiotropy多面発現（pleiotropy）pleiotropy（多面発現）・遺伝子座異質性locus heterogeneity遺伝子座異質性（locus heterogeneity）locus heterogeneity（遺伝子座異質性）・常染色体劣性autosomal recessive常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性）の分子的根拠）を統合する。