多発性骨髄腫（MGG染色）

🧠 全体像：多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）（multiple myeloma／plasma cell myeloma）は、骨髄内Intraosseous 骨髄内（Intraosseous）Intraosseous（骨髄内） で単クローン性形質細胞 clonal plasma cells, monoclonal plasma cells 単クローン性形質細胞（clonal plasma cells, monoclonal plasma cells） clonal plasma cells, monoclonal plasma cells（単クローン性形質細胞） が増殖する形質細胞腫瘍 plasma cell neoplasm 形質細胞腫瘍（plasma cell neoplasm） plasma cell neoplasm（形質細胞腫瘍） である。異型形質細胞atypical plasma cells異型形質細胞（atypical plasma cells）atypical plasma cells（異型形質細胞）、単クローン性免疫グロブリンmonoclonal immunoglobulin単クローン性免疫グロブリン（monoclonal immunoglobulin）monoclonal immunoglobulin（単クローン性免疫グロブリン）、溶骨性病変osteolytic lesion溶骨性病変（osteolytic lesion）osteolytic lesion（溶骨性病変）、腎障害、貧血、高カルシウム血症hypercalcemia 高カルシウム血症（hypercalcemia）hypercalcemia（高カルシウム血症） を統合し、SLiM-CRAB基準SLiM-CRAB criteria SLiM-CRAB基準（SLiM-CRAB criteria）SLiM-CRAB criteria（SLiM-CRAB基準） で治療を要する骨髄腫を診断する。

骨髄塗抹の所見

形態だけでは反応性形質細胞増加と区別できないため、CD138・CD38、軽鎖制限light chain restriction軽鎖制限（light chain restriction）light chain restriction（軽鎖制限）、フローサイトメトリーflow cytometryフローサイトメトリー（flow cytometry）flow cytometry（フローサイトメトリー）、血清・尿検査を組み合わせる。

診断の枠組み

骨髄クローン性形質細胞clonal bone marrow plasma cells 骨髄クローン性形質細胞（clonal bone marrow plasma cells）clonal bone marrow plasma cells（骨髄クローン性形質細胞） 10%以上、または生検で証明された骨性・髄外形質細胞腫extramedullary plasmacytoma 髄外形質細胞腫（extramedullary plasmacytoma）extramedullary plasmacytoma（髄外形質細胞腫） に加え、少なくとも一つの骨髄腫規定事象 myeloma-defining events 骨髄腫規定事象（myeloma-defining events） myeloma-defining events（骨髄腫規定事象） を確認する。

💡 SLiMは2014年にCRABへ足された。 それ以前は臓器障害（CRAB）の有無だけで治療対象を決めており、CRABが無ければくすぶり型骨髄腫 smoldering multiple myeloma くすぶり型骨髄腫（smoldering multiple myeloma） smoldering multiple myeloma（くすぶり型骨髄腫） とされていた。IMWGは2014年の改訂で、そのうち「ほぼ確実にCRABへ進展する」ことが検証されたバイオマーカー biomarker バイオマーカー（biomarker） biomarker（バイオマーカー） （S・Li・M）を持つ群を、治療を要する多発性骨髄腫 multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM） multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） の定義に取り込んだ¹。旧基準のCRAB 4項目は今も規定事象として残っているので、古い覚え方を捨てずに、上乗せadd-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)）add-on (incremental benefit)（上乗せ） された3項目を足して覚える。

MGUSやくすぶり型骨髄腫 smoldering multiple myeloma くすぶり型骨髄腫（smoldering multiple myeloma） smoldering multiple myeloma（くすぶり型骨髄腫） と区別し、M蛋白があるだけで症候性多発性骨髄腫 multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM） multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） とは診断しない。少数には非分泌型があり、明瞭な血清M蛋白を欠いても除外できない。

骨病変の機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myeloma cell'>骨髄腫細胞</span>"] --> B["RANKLなど破骨細胞活性化シグナル"]
    A --> C["骨芽細胞分化を抑制"]
    B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone resorption'>骨吸収</span>が亢進"]
    C --> E["骨形成が追いつかない"]
    D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='punched-out lytic lesion'>打ち抜き状溶骨性病変</span>"]
    E --> F
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone pain'>骨痛</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pathologic fracture'>病的骨折</span>・高Ca血症"]

肋骨、椎骨、頭蓋骨、骨盤などに溶骨性病変 osteolytic lesion 溶骨性病変（osteolytic lesion） osteolytic lesion（溶骨性病変） を生じる。一般的な骨転移 bone metastasis 骨転移（bone metastasis） bone metastasis（骨転移） と異なり、骨シンチグラフィbone scintigraphy 骨シンチグラフィ（bone scintigraphy）bone scintigraphy（骨シンチグラフィ） では反応性骨形成が乏しく病変を過小評価することがある。

遺伝学とM蛋白

免疫グロブリン重鎖遺伝子座immunoglobulin heavy chain locus 免疫グロブリン重鎖遺伝子座（immunoglobulin heavy chain locus）immunoglobulin heavy chain locus（免疫グロブリン重鎖遺伝子座） を含む転座には、t(11;14) の CCND1、t(4;14) の FGFR3／NSD2、t(6;14) の CCND3 などがある。D型サイクリン経路の異常は共通してみられるが、単一の転座だけで全例を説明しない。増殖能proliferation 増殖能（proliferation）proliferation（増殖能） が低いにもかかわらずサイクリンD cyclin D サイクリンD（cyclin D） cyclin D（サイクリンD） 1・D2・D3のいずれかの発現亢進がほぼ全例にみられ、t(4;14) のように直接D型サイクリン遺伝子を巻き込まない転座でもCCND2高発現へ収束する²。

腫瘍細胞は完全免疫グロブリンまたは遊離軽鎖 free light chain (FLC) 遊離軽鎖（free light chain (FLC)） free light chain (FLC)（遊離軽鎖） を単クローン性に産生することが多い。M蛋白は感染防御に有効な多クローン性 polyclonal 多クローン性（polyclonal） polyclonal（多クローン性） 抗体ではなく、正常免疫グロブリンを抑制して感染リスクを高めうる。

腎障害

急性尿細管傷害acute tubular injury 急性尿細管傷害（acute tubular injury）acute tubular injury（急性尿細管傷害） は起こりうるが、骨髄腫腎myeloma cast nephropathy骨髄腫腎（myeloma cast nephropathy）myeloma cast nephropathy（骨髄腫腎）を単に「急性尿細管壊死acute tubular necrosis, ATN急性尿細管壊死（acute tubular necrosis, ATN）acute tubular necrosis, ATN（急性尿細管壊死）」とまとめない。腎生検を受けた多発性骨髄腫 multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM） multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） 190例では、パラプロテインparaprotein パラプロテイン（paraprotein）paraprotein（パラプロテイン） 関連病変が73%（軽鎖円柱腎症light-chain cast nephropathy 軽鎖円柱腎症（light-chain cast nephropathy）light-chain cast nephropathy（軽鎖円柱腎症） 33%、単クローン性免疫グロブリン沈着症monoclonal immunoglobulin deposition disease 単クローン性免疫グロブリン沈着症（monoclonal immunoglobulin deposition disease）monoclonal immunoglobulin deposition disease（単クローン性免疫グロブリン沈着症） 22%、アミロイドーシスamyloidosis アミロイドーシス（amyloidosis）amyloidosis（アミロイドーシス） 21%）を占め、急性尿細管壊死acute tubular necrosis, ATN 急性尿細管壊死（acute tubular necrosis, ATN）acute tubular necrosis, ATN（急性尿細管壊死） は9%にとどまるパラプロテイン paraprotein パラプロテイン（paraprotein） paraprotein（パラプロテイン） 非関連病変であった³。異所性石灰化ectopic calcification 異所性石灰化（ectopic calcification）ectopic calcification（異所性石灰化） も高Ca血症で生じうるが、中心病態core pathology 中心病態（core pathology）core pathology（中心病態） は単クローン性軽鎖 monoclonal light chain 単クローン性軽鎖（monoclonal light chain） monoclonal light chain（単クローン性軽鎖） 関連障害である。

治療の安全性

多発性骨髄腫multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） は主に高齢者に生じるが、年齢だけで診断や治療適応 therapeutic indications 治療適応（therapeutic indications） therapeutic indications（治療適応） を決めない。治療適応therapeutic indications 治療適応（therapeutic indications）therapeutic indications（治療適応） 例では抗CD38抗体 anti-CD38 antibody抗CD38抗体（anti-CD38 antibody） anti-CD38 antibody（抗CD38抗体）、プロテアソーム阻害薬Proteasome inhibitorsプロテアソーム阻害薬（Proteasome inhibitors）Proteasome inhibitors（プロテアソーム阻害薬）、免疫調節薬、副腎皮質ステロイドなどを組み合わせ、全身状態・併存症・移植適格性transplant eligibility 移植適格性（transplant eligibility）transplant eligibility（移植適格性） に応じて自家造血幹細胞移植 autologous hematopoietic stem cell transplantation (ASCT) 自家造血幹細胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation (ASCT)） autologous hematopoietic stem cell transplantation (ASCT)（自家造血幹細胞移植） と維持療法を検討する。暦年齢chronological age 暦年齢（chronological age）chronological age（暦年齢） だけで移植適格性 transplant eligibility 移植適格性（transplant eligibility） transplant eligibility（移植適格性） を決めない。

骨病変bone lesions 骨病変（bone lesions）bone lesions（骨病変） にはビスホスホネート bisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates） bisphosphonates（ビスホスホネート） またはデノスマブdenosumabデノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ）を用いるが、腎機能、低Ca血症、顎骨壊死osteonecrosis of the jaw (ONJ) 顎骨壊死（osteonecrosis of the jaw (ONJ)）osteonecrosis of the jaw (ONJ)（顎骨壊死） リスクを評価する。感染・血栓症予防も治療内容に合わせて個別化する。

まとめ

• 多発性骨髄腫multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） は末梢B細胞リンパ腫ではなく、形質細胞腫瘍plasma cell neoplasm 形質細胞腫瘍（plasma cell neoplasm）plasma cell neoplasm（形質細胞腫瘍） である。
• 偏在核eccentric nucleus偏在核（eccentric nucleus）eccentric nucleus（偏在核）、車軸状クロマチンcartwheel chromatin車軸状クロマチン（cartwheel chromatin）cartwheel chromatin（車軸状クロマチン）、核周明庭perinuclear halo核周明庭（perinuclear halo）perinuclear halo（核周明庭）、二核などを確認する。
• 診断はクローン性形質細胞 clonal plasma cells クローン性形質細胞（clonal plasma cells） clonal plasma cells（クローン性形質細胞） とSLiM-CRAB事象を組み合わせる。
• 骨病変bone lesions 骨病変（bone lesions）bone lesions（骨病変） は破骨細胞活性化と骨形成抑制、腎障害は軽鎖円柱腎症 light-chain cast nephropathy 軽鎖円柱腎症（light-chain cast nephropathy） light-chain cast nephropathy（軽鎖円柱腎症） などで説明する。