卵巣子宮内膜症関連癌の分子機序

🧠 全体像：卵巣子宮内膜症 endometriosis 子宮内膜症（endometriosis） endometriosis（子宮内膜症） は反復する周期性出血の場であり、貯留した血液に含まれる鉄が酸化ストレス oxidative stress 酸化ストレス（oxidative stress） oxidative stress（酸化ストレス） を介して上皮のDNADNA（deoxyribonucleic acid）損傷を蓄積させることで、一部の症例で子宮内膜症 endometriosis 子宮内膜症（endometriosis） endometriosis（子宮内膜症） 関連卵巣癌（endometriosis-associated ovarian carcinoma：EAOC、主に明細胞癌 clear cell carcinoma明細胞癌（clear cell carcinoma） clear cell carcinoma（明細胞癌）・類内膜癌endometrioid carcinoma類内膜癌（endometrioid carcinoma）endometrioid carcinoma（類内膜癌））へ進展する経路が想定されている。

悪性転化の機序

flowchart TD
    A["卵巣<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endometriosis'>子宮内膜症</span>"] --> B["周期的出血が嚢胞内に反復"]
    B --> C["ヘム・鉄の蓄積"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Fenton reaction'>フェントン反応</span>による<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reactive oxygen species (ROS)'>活性酸素種</span>の産生"]
    D --> E["上皮細胞の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>損傷"]
    E --> F["ARID1A・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphatase and tensin homolog'>PTEN</span>などの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='somatic mutation'>体細胞変異</span>の蓄積"]
    F --> G["異型<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endometriosis'>子宮内膜症</span>（細胞異型を伴うが浸潤のない<span class='jp-term jp-term-diagram' title='precursor lesion'>前駆病変</span>）"]
    G --> H["卵巣<span class='jp-term jp-term-diagram' title='clear cell carcinoma'>明細胞癌</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endometrioid carcinoma'>類内膜癌</span>（EAOC）"]

💡 鉄は「量」として測られている。 内膜症性嚢胞endometriotic cyst 内膜症性嚢胞（endometriotic cyst）endometriotic cyst（内膜症性嚢胞） 21検体の内容液中の遊離「触媒」鉄濃度は100.9 mmol/Lで、非内膜症性嚢胞 endometriotic cyst 内膜症性嚢胞（endometriotic cyst） endometriotic cyst（内膜症性嚢胞） 11検体の0.075 mmol/Lより桁違いに高く、脂質過酸化物lipid peroxide (ROOH)脂質過酸化物（lipid peroxide (ROOH)）lipid peroxide (ROOH)（脂質過酸化物）・8-ヒドロキシ-2’-デオキシグアノシン guanosine グアノシン（guanosine） guanosine（グアノシン） といった酸化ストレス oxidative stress 酸化ストレス（oxidative stress） oxidative stress（酸化ストレス） 指標の上昇とDNA変異の高頻度を伴っていた¹。上図の経路は推定ではあるが、嚢胞内容という実際に測れる対象で裏づけられている点が重要である。

高異型度漿液性癌high-grade serous carcinoma, HGSC 高異型度漿液性癌（high-grade serous carcinoma, HGSC）high-grade serous carcinoma, HGSC（高異型度漿液性癌） が卵管采 fimbriae (of the uterine tube) 卵管采（fimbriae (of the uterine tube)） fimbriae (of the uterine tube)（卵管采） のSTIC（漿液性卵管上皮内癌serous tubal intraepithelial carcinoma, STIC漿液性卵管上皮内癌（serous tubal intraepithelial carcinoma, STIC）serous tubal intraepithelial carcinoma, STIC（漿液性卵管上皮内癌））からTP53異常を介して生じる経路（高異型度漿液性癌high-grade serous carcinoma, HGSC高異型度漿液性癌（high-grade serous carcinoma, HGSC）high-grade serous carcinoma, HGSC（高異型度漿液性癌）参照）とは異なり、子宮内膜症endometriosis 子宮内膜症（endometriosis）endometriosis（子宮内膜症） 関連癌は主に明細胞癌 clear cell carcinoma明細胞癌（clear cell carcinoma） clear cell carcinoma（明細胞癌）・類内膜癌endometrioid carcinoma 類内膜癌（endometrioid carcinoma）endometrioid carcinoma（類内膜癌） として生じ、ARID1A遺伝子（クロマチン制御因子 regulatory factor制御因子（regulatory factor） regulatory factor（制御因子））の機能喪失変異 loss-of-function variant 機能喪失変異（loss-of-function variant） loss-of-function variant（機能喪失変異） が高頻度にみられる点が特徴である（明細胞癌clear cell carcinoma 明細胞癌（clear cell carcinoma）clear cell carcinoma（明細胞癌） 119例中55例＝46%、類内膜癌endometrioid carcinoma 類内膜癌（endometrioid carcinoma）endometrioid carcinoma（類内膜癌） 33例中10例＝30%、高異型度漿液性癌high-grade serous carcinoma, HGSC 高異型度漿液性癌（high-grade serous carcinoma, HGSC）high-grade serous carcinoma, HGSC（高異型度漿液性癌） 76例では0例）²。

異型子宮内膜症という前駆病変

隣接する子宮内膜症 endometriosis 子宮内膜症（endometriosis） endometriosis（子宮内膜症） 病変と癌が同一の体細胞変異 somatic mutation 体細胞変異（somatic mutation） somatic mutation（体細胞変異） を共有することは、両者が単一の腫瘍性クローンから生じたことを支持する所見である。実際、2例では腫瘍とそれに連続する異型内膜症の両方にARID1A変異とBAF250a蛋白の消失が認められ、離れた内膜症病変には認められなかった——これが「ARID1A変異は癌化の早期事象」と推測される根拠である²。この事実は子宮内膜症 endometriosis 子宮内膜症（endometriosis） endometriosis（子宮内膜症） が単なる「危険因子」ではなく直接の前駆病変 precursor lesion 前駆病変（precursor lesion） precursor lesion（前駆病変） となりうることを示す。

臨床的意味合い

⚠️ 子宮内膜症性嚢胞endometrioma 子宮内膜症性嚢胞（endometrioma）endometrioma（子宮内膜症性嚢胞） （チョコレート嚢胞chocolate cystチョコレート嚢胞（chocolate cyst）chocolate cyst（チョコレート嚢胞））の存在だけで癌化を疑う必要はない。良性の深部浸潤 deep invasion 深部浸潤（deep invasion） deep invasion（深部浸潤） 型子宮内膜症 endometriosis 子宮内膜症（endometriosis） endometriosis（子宮内膜症） でも39病巣 lesion (focal) 病巣（lesion (focal)） lesion (focal)（病巣） 中10病巣 lesion (focal) 病巣（lesion (focal)） lesion (focal)（病巣） （26%）がARID1A・PIK3CA・KRAS・PPP2R1Aといった既知の癌ドライバー変異 driver mutation ドライバー変異（driver mutation） driver mutation（ドライバー変異） を有していながら、この病型自体の悪性転化 malignant transformation 悪性転化（malignant transformation） malignant transformation（悪性転化） リスクはほぼ無いとされており、ドライバー変異driver mutation ドライバー変異（driver mutation）driver mutation（ドライバー変異） の存在そのものは悪性の証明にならない³。一方で疫学的な関連は組織型特異的に確認されており、13の症例対照研究 case-control study 症例対照研究（case-control study） case-control study（症例対照研究） を統合した解析では子宮内膜症 endometriosis 子宮内膜症（endometriosis） endometriosis（子宮内膜症） 既往が明細胞癌 clear cell carcinoma 明細胞癌（clear cell carcinoma） clear cell carcinoma（明細胞癌） のリスクをオッズ比 odds ratio, OR オッズ比（odds ratio, OR） odds ratio, OR（オッズ比） 3.05（95%CI 2.43〜3.84）で高めた⁴。長期にわたる病変、閉経後の新規充実性 solid 充実性（solid） solid（充実性） 結節、急速な増大、不整な造影増強域を伴う場合は、明細胞癌clear cell carcinoma明細胞癌（clear cell carcinoma）clear cell carcinoma（明細胞癌）・類内膜癌endometrioid carcinoma 類内膜癌（endometrioid carcinoma）endometrioid carcinoma（類内膜癌） への進展を含めて評価する。子宮内膜症endometriosis 子宮内膜症（endometriosis）endometriosis（子宮内膜症） の全体像・症状・治療は卵巣子宮内膜症 endometriosis子宮内膜症（endometriosis） endometriosis（子宮内膜症）および子宮内膜症endometriosis 子宮内膜症（endometriosis）endometriosis（子宮内膜症） と子宮腺筋症 adenomyosis子宮腺筋症（adenomyosis） adenomyosis（子宮腺筋症）、疾患横断的な整理は子宮内膜炎Endometritis子宮内膜炎（Endometritis）Endometritis（子宮内膜炎）／内膜増殖症／子宮内膜症endometriosis子宮内膜症（endometriosis）endometriosis（子宮内膜症）を参照する。

まとめ

• 反復出血による鉄・酸化ストレスoxidative stress 酸化ストレス（oxidative stress）oxidative stress（酸化ストレス） がARID1A・PTENPTEN（phosphatase and tensin homolog）などの変異蓄積を介して悪性転化 malignant transformation 悪性転化（malignant transformation） malignant transformation（悪性転化） に関与すると考えられている。
• 異型子宮内膜症 endometriosis 子宮内膜症（endometriosis） endometriosis（子宮内膜症） は細胞異型を伴うが浸潤のない前駆病変 precursor lesion 前駆病変（precursor lesion） precursor lesion（前駆病変） である。
• 子宮内膜症endometriosis 子宮内膜症（endometriosis）endometriosis（子宮内膜症） 関連癌は主に明細胞癌 clear cell carcinoma明細胞癌（clear cell carcinoma） clear cell carcinoma（明細胞癌）・類内膜癌endometrioid carcinoma 類内膜癌（endometrioid carcinoma）endometrioid carcinoma（類内膜癌） であり、高異型度漿液性癌high-grade serous carcinoma, HGSC 高異型度漿液性癌（high-grade serous carcinoma, HGSC）high-grade serous carcinoma, HGSC（高異型度漿液性癌） のSTIC経路とは異なる。
• 隣接病変間での変異共有はクローン関係を支持する所見である。