肺悪性腫瘍

🧠 全体像：肺癌は非小細胞肺癌 non-small cell lung cancer 非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer） non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌） （NSCLCNSCLC, non-small cell lung cancer）と小細胞肺癌 small cell lung cancer (SCLC) 小細胞肺癌（small cell lung cancer (SCLC)） small cell lung cancer (SCLC)（小細胞肺癌） （SCLC）に大別する。治療は病理型だけでなく、TNMTNM（tumor, node, metastasis）病期、切除可能性resectability切除可能性（resectability）resectability（切除可能性）、呼吸予備能respiratory reserve呼吸予備能（respiratory reserve）respiratory reserve（呼吸予備能）、ドライバー遺伝子driver geneドライバー遺伝子（driver gene）driver gene（ドライバー遺伝子）、PD-L1を統合して決める。喀血、上大静脈症候群superior vena cava syndrome, SVCS上大静脈症候群（superior vena cava syndrome, SVCS）superior vena cava syndrome, SVCS（上大静脈症候群）、脳転移、脊髄圧迫などの緊急合併症を見逃さない。

疫学・リスクと早期発見

最大の危険因子は喫煙であり、受動喫煙passive/secondhand smoking受動喫煙（passive/secondhand smoking）passive/secondhand smoking（受動喫煙）、ラドンradonラドン（radon）radon（ラドン）、アスベストasbestosアスベスト（asbestos）asbestos（アスベスト）、職業性occupational 職業性（occupational）occupational（職業性） 発癌物質 carcinogen発癌物質（carcinogen） carcinogen（発癌物質）、大気汚染air pollution大気汚染（air pollution）air pollution（大気汚染）、肺線維症pulmonary fibrosis肺線維症（pulmonary fibrosis）pulmonary fibrosis（肺線維症）、家族歴も関与する。禁煙支援は予防と治療の一部である。

米国USPSTFUSPSTF（US Preventive Services Task Force）基準では、50〜80歳、20パック年 pack-year(s) パック年（pack-year(s)） pack-year(s)（パック年） 以上、現在喫煙中または禁煙後15年未満の人に年1回の低線量CT low-dose CT 低線量CT（low-dose CT） low-dose CT（低線量CT） （low-dose CTCT（computed tomography）：LDCT）を推奨する¹。対象基準は国・地域のプログラムに従う。

💡 「低線量CTlow-dose CT 低線量CT（low-dose CT）low-dose CT（低線量CT） 検診が推奨される」は2つの無作為化試験で裏づけられた比較的新しい話である。 米国NLST（53,454例）では、年1回3回のLDCTが胸部X線に比べて肺癌死亡を20.0%（95%CI 6.8〜26.7、P=0.004）、全死因死亡all-cause mortality 全死因死亡（all-cause mortality）all-cause mortality（全死因死亡） を6.7%減らした²。欧州NELSON試験（体積計測 measuring 計測（measuring） measuring（計測） を用いる方式、無検診を対照）では10年時点の肺癌死亡の累積 cumulative 累積（cumulative） cumulative（累積） 率比 rate ratio 率比（rate ratio） rate ratio（率比） が男性0.76（95%CI 0.61〜0.94、P=0.01）、女性0.67（0.38〜1.14）であった³。USPSTFは2021年に対象を55歳・30 pack-year から 50歳・20 pack-year へ拡大した¹。

⚠️ 利益だけでなく偽陽性・過剰診断も数字で押さえる。 NLSTではLDCT群の陽性判定率が24.2%（X線群6.9%）で、陽性結果の96.4%が偽陽性だった²。NELSONは結節の体積・体積倍加時間 doubling time 倍加時間（doubling time） doubling time（倍加時間） で判定したため、疑わしい結節での紹介率は2.1%にとどまった³。「読影image interpretation 読影（image interpretation）image interpretation（読影） の閾値の決め方で不利益の大きさが変わる」のがこの2試験の対比の要点で、不要な侵襲的検査・過剰診断・偶発所見incidental findings 偶発所見（incidental findings）incidental findings（偶発所見） は検診の既知の害である⁴。

組織型

腺癌は非喫煙者にも生じ、末梢発生が多い。扁平上皮癌は中心部に多く、空洞形成cavitation 空洞形成（cavitation）cavitation（空洞形成） や高Ca血症を伴うことがある。SCLCは中心部腫瘤、縦隔リンパ節mediastinal lymph nodes 縦隔リンパ節（mediastinal lymph nodes）mediastinal lymph nodes（縦隔リンパ節） 腫大、SIADHSIADH（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion）、異所性ACTHACTH（adrenocorticotropic hormone）、Lambert–Eaton症候群などを来し得る。

💡 病理分類の正本はWHOWHO（World Health Organization）胸部腫瘍分類第5版（2021年）である。 「NSCLC対SCLC」は治療を選ぶための臨床的な大別で、WHOの組織分類とは目的が違う。WHO第5版では、定型・異型カルチノイドatypical carcinoid 異型カルチノイド（atypical carcinoid）atypical carcinoid（異型カルチノイド） は神経内分泌腫瘍、小細胞癌small cell carcinoma 小細胞癌（small cell carcinoma）small cell carcinoma（小細胞癌） と大細胞神経内分泌癌 large cell neuroendocrine carcinoma 大細胞神経内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma） large cell neuroendocrine carcinoma（大細胞神経内分泌癌） は神経内分泌癌という別個の腫瘍であり、「カルチノイドcarcinoid tumor カルチノイド（carcinoid tumor）carcinoid tumor（カルチノイド） →小細胞癌 small cell carcinoma小細胞癌（small cell carcinoma） small cell carcinoma（小細胞癌）」という直線的進展として扱わない⁵。

症状と腫瘍随伴症候群

診断・病期診断

flowchart TD
    A["胸部画像で肺癌疑い"] --> B["造影CT＋病変に応じ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='positron emission tomography–computed tomography'>PET-CT</span>／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='brain MRI'>脳MRI</span>"]
    B --> C["最も安全で病期にも有用な部位から組織採取"]
    C --> D["病理型・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor, node, metastasis'>TNM</span>・全身状態・呼吸機能"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='non-small cell lung cancer'>NSCLC</span>：分子検査＋PD-L1"]
    D --> F["SCLC：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='limited (localized) form'>限局型</span>／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extensive-stage'>進展型</span>"]
    E --> G["多職種で手術・放射線・薬物療法を統合"]
    F --> G

無気肺atelectasis 無気肺（atelectasis）atelectasis（無気肺） を伴う中心性腫瘍 central tumor 中心性腫瘍（central tumor） central tumor（中心性腫瘍） は気管支閉塞 bronchial obstruction 気管支閉塞（bronchial obstruction） bronchial obstruction（気管支閉塞） を、胸壁に接する末梢腫瘍は胸壁浸潤を評価する。縦隔リンパ節mediastinal lymph nodes 縦隔リンパ節（mediastinal lymph nodes）mediastinal lymph nodes（縦隔リンパ節） 病期診断 staging 病期診断（staging） staging（病期診断） には超音波気管支鏡ガイド下針生検 endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration (EBUS-TBNA) 超音波気管支鏡ガイド下針生検（endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration (EBUS-TBNA)） endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration (EBUS-TBNA)（超音波気管支鏡ガイド下針生検） などを用い、治療方針treatment strategy 治療方針（treatment strategy）treatment strategy（治療方針） が変わる場合は病理学的確認を行う。

TNM第9版の要点

2025年1月1日からIASLC TNM第9版が発効している。T分類に大きな変更はなく、N2がN2a/N2bへ、M1cがM1c1/M1c2へ細分化されたのが主な改訂点である⁶。TNM第8版の病期表は旧版として区別する。

TNM第8版の病期分類 staging 病期分類（staging） staging（病期分類） は歴史的分類として扱い、現在の病期決定には第9版を用いる。解剖学的範囲は次のように整理できる。

分子・免疫病理

進行非扁平上皮NSCLCを中心に、EGFR、ALK、ROS1、BRAF V600E、KRAS G12C、MET exon 14 skipping、RET、NTRK、HER2などを広く検査し、それぞれに対応する阻害薬を一次治療から用いる⁷。PD-L1発現は免疫療法選択の一要素だが、ドライバー変異driver mutation ドライバー変異（driver mutation）driver mutation（ドライバー変異） の有無、組織型、併存疾患comorbidity 併存疾患（comorbidity）comorbidity（併存疾患） も合わせて判断する。

💡 順序が大事：まずドライバー、次にPD-L1。 EGFR変異・ALK転座があれば、PD-L1が高くても免疫チェックポイント阻害薬 immune checkpoint inhibitor (ICI) 免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor (ICI)） immune checkpoint inhibitor (ICI)（免疫チェックポイント阻害薬） 単剤ではなく標的薬を先に使う。ドライバー陰性でPD-L1が腫瘍細胞の50%以上のとき、ペムブロリズマブpembrolizumab ペムブロリズマブ（pembrolizumab）pembrolizumab（ペムブロリズマブ） 単剤は化学療法より無増悪生存（中央値10.3か月対6.0か月、ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.50）・全生存overall survival (OS) 全生存（overall survival (OS)）overall survival (OS)（全生存） （ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.60）・奏効率response rate 奏効率（response rate）response rate（奏効率） （44.8%対27.8%）のいずれでも優り、有害事象も少なかった（KEYNOTE-024）⁸。この試験がEGFR変異・ALK転座例を除外していたことが、「ドライバーを先に調べる」根拠になっている。

PD-1/PD-L1経路はT細胞の抑制シグナル inhibitory signal 抑制シグナル（inhibitory signal） inhibitory signal（抑制シグナル） である。免疫チェックポイント阻害薬immune checkpoint inhibitor (ICI) 免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor (ICI)）immune checkpoint inhibitor (ICI)（免疫チェックポイント阻害薬） はこの結合を遮断して抗腫瘍免疫 antitumor immunity 腫瘍免疫（antitumor immunity） antitumor immunity（腫瘍免疫） を回復させる一方、肺臓炎pneumonitis肺臓炎（pneumonitis）pneumonitis（肺臓炎）、腸炎、肝炎、甲状腺炎、下垂体炎hypophysitis 下垂体炎（hypophysitis）hypophysitis（下垂体炎） などの免疫関連有害事象 immune-related adverse events 免疫関連有害事象（immune-related adverse events） immune-related adverse events（免疫関連有害事象） を起こす。

病期別治療の考え方

[!important] SCLCと手術 「SCLCは絶対に手術しない」は誤りである。2021年ESMO診療ガイドラインは、臨床病期clinical stage (cTNM) 臨床病期（clinical stage (cTNM)）clinical stage (cTNM)（臨床病期） I・II（cT1–2N0）に限り、集学的治療multimodal therapy 集学的治療（multimodal therapy）multimodal therapy（集学的治療） の一環として多職種カンファレンスの決定のもとで手術を検討しうるとする（III, B）。手術を考えるなら病理学的縦隔病期診断 mediastinal staging 縦隔病期診断（mediastinal staging） mediastinal staging（縦隔病期診断） が必須で（IV, A）、目標はR0切除 R0 resection R0切除（R0 resection） R0 resection（R0切除） （III, A）、肺葉lobe 肺葉（lobe）lobe（肺葉） 未満の切除は推奨されず（V, E）、術中は系統的リンパ節郭清 systematic lymphadenectomy 系統的リンパ節郭清（systematic lymphadenectomy） systematic lymphadenectomy（系統的リンパ節郭清） を行い（IV, A）、切除後は補助化学療法 adjuvant chemotherapy 補助化学療法（adjuvant chemotherapy） adjuvant chemotherapy（補助化学療法） を行う（IV, A）。縦隔リンパ節mediastinal lymph nodes 縦隔リンパ節（mediastinal lymph nodes）mediastinal lymph nodes（縦隔リンパ節） 転移（N2）が陽性であった場合やR1・R2切除では、補助化学療法adjuvant chemotherapy 補助化学療法（adjuvant chemotherapy）adjuvant chemotherapy（補助化学療法） に放射線療法を、できれば同時に併用する（IV, A）⁹。

⚠️ ただし「行える例がある」は「行うべきである」ではない。米国NCIのPDQは「SCLCにおける手術の役割は証明されていない」と述べ、良好な転帰を報告しているのが症例集積と人口ベース研究（エビデンスレベルlevel of evidence エビデンスレベル（level of evidence）level of evidence（エビデンスレベル） C2）にとどまること、化学放射線療法chemoradiotherapy 化学放射線療法（chemoradiotherapy）chemoradiotherapy（化学放射線療法） を受ける患者では手術を加えても生存が改善しないこと、化学放射線療法chemoradiotherapy 化学放射線療法（chemoradiotherapy）chemoradiotherapy（化学放射線療法） に肺切除 lung resection 肺切除（lung resection） lung resection（肺切除） を上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） した無作為化試験（328例）で全生存期間 overall survival, OS 全生存期間（overall survival, OS） overall survival, OS（全生存期間） の上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） が示されなかったことを併記している。PDQ自身が良好な転帰の対象として挙げるのは「腫瘍が病理学的に原発肺、または原発肺と同側肺門リンパ節 hilar lymph node 肺門リンパ節（hilar lymph node） hilar lymph node（肺門リンパ節） に限局した、ごく限られた病変をもつ限局型 limited (localized) form 限局型（limited (localized) form） limited (localized) form（限局型） の少数例」までで、cT1–2N0という病期表記も肺葉 lobe 肺葉（lobe） lobe（肺葉） 未満切除の可否もこの文書には書かれていない¹⁰。

手術適応は年齢や単一のFEV1FEV1（forced expiratory volume in one second）値だけで決めず、予測術後FEV1predicted postoperative FEV1予測術後FEV1（predicted postoperative FEV1）predicted postoperative FEV1（予測術後FEV1）・DLCODLCO（diffusing capacity of the lung for carbon monoxide）、運動耐容能exercise tolerance (capacity)運動耐容能（exercise tolerance (capacity)）exercise tolerance (capacity)（運動耐容能）、心血管リスク、切除範囲を統合する。

💡 術後補助療法postoperative adjuvant therapy 術後補助療法（postoperative adjuvant therapy）postoperative adjuvant therapy（術後補助療法） は「白金製剤platinum agent 白金製剤（platinum agent）platinum agent（白金製剤） 併用化学療法 combination chemotherapy 併用化学療法（combination chemotherapy） combination chemotherapy（併用化学療法） だけ」ではなくなった。 切除後EGFR変異例では、オシメルチニブosimertinib オシメルチニブ（osimertinib）osimertinib（オシメルチニブ） 80 mg/日を最長3年投与するADAURA試験でII〜IIIA期の5年全生存率 5-year overall survival 5年全生存率（5-year overall survival） 5-year overall survival（5年全生存率） が85%（プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） 73%、ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.49、P<0.001）、IB〜IIIA期全体でも88%対78%となった¹¹。ドライバー陰性例では、補助化学療法adjuvant chemotherapy 補助化学療法（adjuvant chemotherapy）adjuvant chemotherapy（補助化学療法） 後のアテゾリズマブ atezolizumab アテゾリズマブ（atezolizumab） atezolizumab（アテゾリズマブ） （1200 mg 3週毎を1年）が無病生存を延長し、効果はPD-L1が腫瘍細胞の1%以上に発現するII〜IIIA期で最大（ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.66、95%CI 0.50〜0.88）であった（IMpower010）¹²。限局型limited (localized) form 限局型（limited (localized) form）limited (localized) form（限局型） SCLCでも同時化学放射線療法 concurrent chemoradiotherapy, CRT 同時化学放射線療法（concurrent chemoradiotherapy, CRT） concurrent chemoradiotherapy, CRT（同時化学放射線療法） 後にデュルバルマブ durvalumab デュルバルマブ（durvalumab） durvalumab（デュルバルマブ） の地固め consolidation (therapy) 地固め（consolidation (therapy)） consolidation (therapy)（地固め） が全生存 overall survival (OS)全生存（overall survival (OS)） overall survival (OS)（全生存）・無増悪生存を延ばす¹³。切除後・化学放射線療法chemoradiotherapy 化学放射線療法（chemoradiotherapy）chemoradiotherapy（化学放射線療法） 後に「終わり」ではなく、分子・PD-L1に応じた上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） を検討するのが現行の考え方である。

薬物治療では骨髄抑制、悪心、腎障害、神経障害などの化学療法毒性を監視する。ベバシズマブbevacizumabベバシズマブ（bevacizumab）bevacizumab（ベバシズマブ）は有意な喀血や出血高リスクでは避ける。免疫関連有害事象immune-related adverse events 免疫関連有害事象（immune-related adverse events）immune-related adverse events（免疫関連有害事象） は重症度と臓器に応じて休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）、ステロイド、追加免疫抑制を選び、すべてを一律に永久中止とはしない。胸部放射線では食道炎、放射線肺臓炎radiation pneumonitis放射線肺臓炎（radiation pneumonitis）radiation pneumonitis（放射線肺臓炎）、晩期線維化に注意する。

緊急合併症

まとめ

• 肺癌治療は組織型（WHO 2021分類⁵）、TNM第9版⁶、切除可能性resectability切除可能性（resectability）resectability（切除可能性）、分子異常、PD-L1で個別化する。
• 高リスク者への低線量CT low-dose CT 低線量CT（low-dose CT） low-dose CT（低線量CT） 検診は肺癌死亡を下げる（NLSTで20%²、NELSONで男性の率比 rate ratio 率比（rate ratio） rate ratio（率比） 0.76³）が、偽陽性と過剰診断を伴う。
• IIIA期NSCLCを一律に手術適応とせず、多職種で切除可能性 resectability 切除可能性（resectability） resectability（切除可能性） を判定する。
• SCLCでも臨床病期 clinical stage (cTNM) 臨床病期（clinical stage (cTNM)） clinical stage (cTNM)（臨床病期） I・II（cT1–2N0）の厳選例では手術があり得るが（ESMO 2021、III, B。病理学的縦隔病期診断 mediastinal staging 縦隔病期診断（mediastinal staging） mediastinal staging（縦隔病期診断） が必須で、肺葉lobe 肺葉（lobe）lobe（肺葉） 未満の切除は推奨されない）、無作為化試験は化学放射線療法 chemoradiotherapy 化学放射線療法（chemoradiotherapy） chemoradiotherapy（化学放射線療法） への手術の上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） 効果を示していない⁹¹⁰。
• 緊急合併症では診断確定を待たず、気道・神経機能・循環を守る対応を進める。