腫瘍マーカー（原理・限界・臨床での使い方）

🧠 全体像：腫瘍マーカー tumor markers 腫瘍マーカー（tumor markers） tumor markers（腫瘍マーカー） は「がんがあるか」を当てる検査ではなく、診断のついた人で、治療が効いているか・再発していないかを同じ人の中で追う検査である。血中に出る頃には腫瘍は小さくなく（早期発見の道具 tool 道具（tool） tool（道具） にならない）、良性疾患や測定系の事情でも動くため、1回の値を基準範囲 reference range 基準範囲（reference range） reference range（基準範囲） と比べる使い方は誤りのもとになる。授業の結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） （経過観察に向く、診断やスクリーニングには不適、ベースライン値が必須）は現行の指針とも合うが、PSA・CA125・AFP などの個別の推奨は更新されている。腫瘍そのものは腫瘍抗原tumor antigens腫瘍抗原（tumor antigens）tumor antigens（腫瘍抗原）と各臓器科が正本で、本ノートは測り方と読み方に絞る。

役割と「理想のマーカー」

授業はハンガリーの2011年の新規がん診断（77,421例、男女ほぼ半々）を導入に置き、予後を左右する要因を早期発見・増殖と浸潤と転移の生化学的特徴・病理と検査・個別化治療personalized treatment 個別化治療（personalized treatment）personalized treatment（個別化治療） とする。腫瘍マーカーtumor markers 腫瘍マーカー（tumor markers）tumor markers（腫瘍マーカー） の仕事は4つである。

理想のマーカーは、早期に上がる・その腫瘍に特異的・他の病気で上がらない・測りやすい・予後や効果の予測にも使える、という条件を満たすものだが、授業は「まだ存在しない」と結ぶ。

なぜ早期発見の道具にならないのか

授業の腫瘍の増殖曲線では、腫瘍量tumor burden 腫瘍量（tumor burden）tumor burden（腫瘍量） は1 µg（細胞約10³個）から始まり、1 mg（約10⁶個）がマーカーの検出閾値の目安、臨床的に検出できるのは約1 g（約10⁹個）、1 kg（約10¹²個）で致死的になる。図では、胎児性精巣癌 testicular cancer精巣癌（testicular cancer） testicular cancer（精巣癌）・悪性黒色腫・小細胞肺癌small cell lung cancer (SCLC)小細胞肺癌（small cell lung cancer (SCLC)）small cell lung cancer (SCLC)（小細胞肺癌）・肺の扁平上皮癌・乳癌・大腸癌の順に増殖が遅く、大腸癌は致死的な量に達するまで約20年かかる。

検出閾値と臨床的な検出の間の期間がリードタイムだが、血中に出る時点で早期とは言えない。授業は、早期の手がかりは貧血・鉄の減少・潜血occult blood 潜血（occult blood）occult blood（潜血） で、検査室は通常役に立たないと述べる。

血中濃度は、①腫瘍の大きさと広がり、②合成、③分泌、④腫瘍と循環の関係（小さな腫瘍が化学シグナルで新生毛細血管 newly formed capillaries 新生毛細血管（newly formed capillaries） newly formed capillaries（新生毛細血管） を呼び込み、物質が血中へ出る）、⑤異化 catabolism 異化（catabolism） catabolism（異化） （腎・肝機能）で決まる。細胞の側では、癌胎児性抗原carcinoembryonic antigen, CEA 癌胎児性抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）carcinoembryonic antigen, CEA（癌胎児性抗原） の分泌、新しい抗原の出現や抗原の消失、糖蛋白の構造変化 conformational change構造変化（conformational change） conformational change（構造変化）、接着・輸送・膜透過性membrane permeability 膜透過性（membrane permeability）membrane permeability（膜透過性） の変化がマーカーになる。

マーカーの種類

TPAは分子量約18万、サイトケラチンcytokeratin サイトケラチン（cytokeratin）cytokeratin（サイトケラチン） 19（44%）・18（36%）・8（30%）の混合物で、血清基準は0〜90 U/L、半減期は1日、増殖に伴って増える「万能の腫瘍関連抗原 tumor-associated antigen, TAA腫瘍関連抗原（tumor-associated antigen, TAA） tumor-associated antigen, TAA（腫瘍関連抗原）」と説明される。

⚠️ 授業資料との差（TPA）：TPAは本講義で頻用される地域的なマーカーで、今回確認したASCOの指針と総説のマーカー一覧には挙がらない¹。授業のTPAの成績（後述）は、そのまま現行の推奨として使わない。

正所性ホルモンは、褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）・神経芽腫Neuroblastoma 神経芽腫（Neuroblastoma）Neuroblastoma（神経芽腫） （アドレナリン）、副腎皮質腫瘍adrenal cortex tumors 副腎皮質腫瘍（adrenal cortex tumors）adrenal cortex tumors（副腎皮質腫瘍） （アルドステロン・コルチゾール）、下垂体腫瘍pituitary tumor 下垂体腫瘍（pituitary tumor）pituitary tumor（下垂体腫瘍） （プロラクチン・GH）、インスリノーマinsulinoma インスリノーマ（insulinoma）insulinoma（インスリノーマ） （インスリン）、ガストリノーマgastrinoma ガストリノーマ（gastrinoma）gastrinoma（ガストリノーマ） （ガストリンgastrinガストリン（gastrin）gastrin（ガストリン））、副甲状腺癌parathyroid carcinoma 副甲状腺癌（parathyroid carcinoma）parathyroid carcinoma（副甲状腺癌） （副甲状腺ホルモンparathyroid hormone, PTH副甲状腺ホルモン（parathyroid hormone, PTH）parathyroid hormone, PTH（副甲状腺ホルモン））、甲状腺髄様癌medullary thyroid carcinoma (MTC) 甲状腺髄様癌（medullary thyroid carcinoma (MTC)）medullary thyroid carcinoma (MTC)（甲状腺髄様癌） （カルシトニン）、絨毛癌Choriocarcinoma 絨毛癌（Choriocarcinoma）Choriocarcinoma（絨毛癌） （hCG）で出る。異所性ホルモンは、小細胞肺癌small cell lung cancer (SCLC)小細胞肺癌（small cell lung cancer (SCLC)）small cell lung cancer (SCLC)（小細胞肺癌）・カルチノイドcarcinoid tumorカルチノイド（carcinoid tumor）carcinoid tumor（カルチノイド）・膵島細胞腫瘍pancreatic islet cell tumor膵島細胞腫瘍（pancreatic islet cell tumor）pancreatic islet cell tumor（膵島細胞腫瘍）・悪性胸腺腫malignant thymoma 悪性胸腺腫（malignant thymoma）malignant thymoma（悪性胸腺腫） （ACTH・バソプレシンvasopressinバソプレシン（vasopressin）vasopressin（バソプレシン）・カルシトニン・ガストリンgastrin ガストリン（gastrin）gastrin（ガストリン） など。授業は「APUD腫瘍」と呼ぶ）と、肺の扁平上皮癌・腺癌、乳癌（授業は副甲状腺ホルモン parathyroid hormone, PTH 副甲状腺ホルモン（parathyroid hormone, PTH） parathyroid hormone, PTH（副甲状腺ホルモン） など）で示される。

💡 悪性腫瘍の高カルシウム血症 hypercalcemia 高カルシウム血症（hypercalcemia） hypercalcemia（高カルシウム血症） の主役は、授業の副甲状腺ホルモン parathyroid hormone, PTH 副甲状腺ホルモン（parathyroid hormone, PTH） parathyroid hormone, PTH（副甲状腺ホルモン） ではなくPTHrPである。APUDという呼び名は歴史的で、現在は神経内分泌腫瘍neuroendocrine tumor, NET神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor, NET）neuroendocrine tumor, NET（神経内分泌腫瘍）として扱う。

疑いがあるときの臓器別の組み合わせ

腫瘍は性質の違う細胞の混合で、細胞ごとに作るマーカーが違い、同じマーカーでもエピトープのパターンが違うので、ポリクローナル抗体polyclonal antibody ポリクローナル抗体（polyclonal antibody）polyclonal antibody（ポリクローナル抗体） とモノクローナル抗体で測定値が変わりうる。複数のマーカーを同時に測ると感度は上がる（そのぶん偽陽性も増える）。授業の組み合わせは次のとおりである。

精巣胚細胞腫瘍testicular germ cell tumor 精巣胚細胞腫瘍（testicular germ cell tumor）testicular germ cell tumor（精巣胚細胞腫瘍） ではLDHも3大マーカー（AFP・hCG・LDH）に入り²、精巣腫瘍testicular cancer精巣腫瘍（testicular cancer）testicular cancer（精巣腫瘍）の病期分類 staging 病期分類（staging） staging（病期分類） （S分類）に使う。

スクリーニング：授業と現行

授業は「どの癌にも、一般に推奨される腫瘍マーカー tumor markers 腫瘍マーカー（tumor markers） tumor markers（腫瘍マーカー） によるスクリーニングはない」と述べ、リスク集団の検診の例を挙げる。現行の指針と並べると差が大きい。

⚠️ 授業資料との差（前立腺癌）：授業の「50歳から毎年」「グレーゾーンは4〜10」は現行と異なる。USPSTFは55〜69歳で約13年に1000人あたり前立腺癌死亡を約1.3人減らしうるが、偽陽性・過剰診断・治療の合併症があるとして個別判断とした（現在更新中）³。総説は、PSA 2〜10 ng/mLのグレーゾーンでは遊離PSAの比が不要な生検を約20%減らしつつ95%の検出を保ったと述べる¹が、現在のEAUはMRIを先に行う⁴。授業の注意「遊離PSAは採血後に試験管内 in vitro 試験管内（in vitro） in vitro（試験管内） で減り、癌のように見えることがある」は、遊離分画free fraction 遊離分画（free fraction）free fraction（遊離分画） が減ると比が低くなるためで、処理の遅れが偽陽性の原因になる（標準的な知識）。

⚠️ 授業資料との差（AFP）：授業の肝腫瘍の表（AFP 1,000 ng/mL未満を予後良好、1万超を不良とし、hCGにも同様の区分を置く）は、出典と対象疾患 target disease 対象疾患（target disease） target disease（対象疾患） が示されておらず、今回確認したAASLDの範囲では見当たらない。AFPは約20 ng/mLで感度約60%・特異度約90%、肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC 肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌） の40%超で正常で、診断にはもう推奨されない⁶。同じ総説の「AFP高値と画像で診断できる」も、この改訂前の記述である。

診断・予後での位置づけ

腫瘍マーカーtumor markers 腫瘍マーカー（tumor markers）tumor markers（腫瘍マーカー） は、この流れの中の一要素にすぎない。

flowchart TD
    A["一般診察<br>診察・内視鏡・画像・手術"] --> B["特異的な精密検査<br>組織・細胞診／臨床化学／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor markers'>腫瘍マーカー</span>／分子生物学"]
    B --> C["腫瘍の分類<br>病期・局在・悪性度（低／高リスク）"]
    C --> D["治療"]
    D -.->|"効果判定・再発監視"| B

授業の乳癌の術前値の表（平均とSD）は、分布が重なって診断に使えないことを示す。

標準偏差standard deviation 標準偏差（standard deviation）standard deviation（標準偏差） が平均を大きく上回り、転移の群の平均は良性に近い（単位は資料に無い）。マーカー高値群は生存が悪い（授業の曲線では約20か月で90%台と40%弱）が、これは予後因子で、診断の根拠にはならない。

授業の予後データ：術前値でTPA 200 U/L未満は36か月の生存88%、200以上は25%、CEA 20 ng/mL未満は88%、20以上は28%（p<0.0001、疾患は図に明記がない）。表在性膀胱癌superficial bladder cancer (NMIBC) 表在性膀胱癌（superficial bladder cancer (NMIBC)）superficial bladder cancer (NMIBC)（表在性膀胱癌） の別の図（Filella、1995）ではTPA 70 U/Lで再発の無い確率が分かれ、頭頸部癌head and neck cancer 頭頸部癌（head and neck cancer）head and neck cancer（頭頸部癌） ではTK1 7 IU/L未満で全生存 overall survival (OS) 全生存（overall survival (OS)） overall survival (OS)（全生存） が良い。閾値は図ごとに違い、施設・測定法で変わる1990年代の研究で、指針の根拠ではない。

経過観察の原理

基準範囲reference range 基準範囲（reference range）reference range（基準範囲） は経過観察に使えない。必要なのは、個人のベースライン値からの変化（変化の大きさと動態）である。測定値の変化が生物学的な変化かどうかは、分析の不精密さ（CA）、個人内の変動（CG）、個人間の変動（CP）で決まる。授業は、健康な女性での個人間の変動（CP）としてCA15-3 6.2%、CEA 3.3%、TPA 28.3%を挙げ、解釈には±25%を超える変化を生物学的に意味のある変化とする。

💡 ±25%は、分析の変動5%・個人内の変動7%を仮定すると、意味のある変化の大きさ＝2.77×√(5²＋7²)≒24%に相当する（計算の例示）。NACBの文書には載っておらず⁷、マーカーと測定法で異なる。

モニタリングの条件は、同じ測定法を使う、決めた時点で採血する（化学療法の各サイクルの前など）、個人のベースラインとの変化で判断する、腎・肝機能やCRPで影響因子を確認することである¹。

flowchart TD
    A["治療前の高値（ベースライン）"] --> B["治療が効くと低下"]
    B --> C["寛解では正常域で持続"]
    C --> D["再発で再び上昇<br>（画像で見つかる前に動きうる）"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='retreatment'>再治療</span>で再び低下<br>または効かず上昇が続く"]

授業の症例の図は、この動きを示す（数値は目盛りからの概算）。

腫瘍細胞数の図は、治療で細胞数が約10¹²から約10⁶（1 mg）未満へ下がると「寛解」（臨床的に検出できない）となり、残った細胞を宿主の体液性・細胞性の免疫が抑えれば長期寛解 long-term remission長期寛解（long-term remission） long-term remission（長期寛解）・治癒、抑えきれなければ早期または晩期の再発になることを示す。

治療直後の一過性の上昇は、腫瘍細胞の崩壊によるマーカーの放出でも起こりうる（標準的な知識）ので、1点で無効と決めない。

授業は乳癌の再発・転移の早期発見の成績（感度／特異度：TPA 63%／98%、CA15-3 46%／98%、CEA 7%／99%、CA15-3＋TPA 83%／96%、CEA＋TPA 70%／98%）を示し、組み合わせで感度が上がることを強調する。

⚠️ 授業資料との差（乳癌の経過観察）：ASCOは、症状や診察所見の無い乳癌の治療後に、CEA・CA15-3・CA27.29などの腫瘍マーカー tumor markers 腫瘍マーカー（tumor markers） tumor markers（腫瘍マーカー） を定期の検査として行わないことを推奨する⁸。授業の成績は歴史的なデータとして読む。一方で、治療中のモニタリングや精巣・大腸・前立腺などの治療後の経過観察では、マーカーは今も使う¹。

採血の頻度（授業）：治療前に採り、その後は半減期に応じて治療後2〜10日、術後2年間は少なくとも3か月ごと、3〜5年は少なくとも年2回、治療を変える前、再発・転移が疑われるとき、再病期分類 staging 病期分類（staging） staging（病期分類） のとき、異常値の14〜30日後（再検）。半減期は、授業ではTPAが1日、ガイドラインではAFPが5〜7日、hCGが1〜3日で、精巣癌testicular cancer 精巣癌（testicular cancer）testicular cancer（精巣癌） では摘除前と後の両方で測り、摘除後にマーカーが正常化しても転移は除外できない²。卵巣癌のCA125による再発監視は、生存の利益が示されなかった¹。

結果に影響する要因と、臨床と合わない高値

授業は、誤りの割合を分析前48%・分析13%・分析後39%とする（出典不明）。大半は分析の外にあり、誤用の原因として「がん検査」という非現実的な期待や知識不足も挙げる。

臨床と合わない高値が出たときは、次の順で考える。

flowchart TD
    A["臨床と合わない<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor markers'>腫瘍マーカー</span>高値"] --> B["分析の誤り？<br>→ 再検査"]
    A --> C["悪性以外の病気？<br>→ 追加検査・再検"]
    A --> D["潜在的な悪性腫瘍？<br>→ 複数マーカー・厳重な経過観察・腫瘍の診察"]
    A --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='heterophile antibody'>異好性抗体</span>など干渉？<br>→ 病歴で干渉因子を確認"]

異好性抗体heterophile antibody 異好性抗体（heterophile antibody）heterophile antibody（異好性抗体） やフック効果 hook effect フック効果（hook effect） hook effect（フック効果） の誤りには常に注意する⁷。良性の高値の例は、CEAの喫煙・炎症、CA19-9の胆汁うっ滞（Lewis陰性は偽陰性）、CA125の月経・子宮内膜症endometriosis子宮内膜症（endometriosis）endometriosis（子宮内膜症）・腹水、AFPの肝炎・妊娠で、詳しくは（CEA・CA19-9・CA125・AFP）の各ノートを参照する。

• 関連ノート：フローサイトメトリーflow cytometry フローサイトメトリー（flow cytometry）flow cytometry（フローサイトメトリー） と血球計数 counting 計数（counting） counting（計数） 器、イムノアッセイimmunoassay イムノアッセイ（immunoassay）immunoassay（イムノアッセイ） の原理と干渉、遺伝学的検査の方法を参照する。

まとめ

• 腫瘍マーカーtumor markers 腫瘍マーカー（tumor markers）tumor markers（腫瘍マーカー） は、血中に出る時点で早期ではなく良性疾患でも上がるため、診断や一般のスクリーニングには向かない。治療効果と再発の経過観察に使い、個人のベースライン値が必須で、基準範囲reference range 基準範囲（reference range）reference range（基準範囲） との比較ではなく変化を見る。
• 現行の推奨は更新されている。PSAは55〜69歳で個別判断・70歳以上は推奨せず、肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC 肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌） のサーベイランス surveillance サーベイランス（surveillance） surveillance（サーベイランス） は超音波とAFPで、AFPは診断に使わない。症状の無い乳癌の治療後にCEA・CA15-3は定期では測らない。卵巣癌の早期発見に確立した戦略は無い。
• モニタリングは同じ測定法・決めた時点・個人の変化（目安±25%）で行う。AFPは約1週、hCGは1〜3日という半減期を踏まえて採血し、臨床と合わない値はまず再検査・干渉・良性疾患を疑う。