コレラ菌

🧠 コレラ菌V. cholerae コレラ菌（V. cholerae）V. cholerae（コレラ菌） は「細胞に入らず、殺さず、ただスイッチを入れっぱなしにする」タイプの病原体として読む。 腸管上皮intestinal epithelium 腸管上皮（intestinal epithelium）intestinal epithelium（腸管上皮） に線毛で付着するだけで細胞内には侵入せず、コレラ毒素cholera toxin コレラ毒素（cholera toxin）cholera toxin（コレラ毒素） というAB型外毒素 AB-type exotoxin AB型外毒素（AB-type exotoxin） AB-type exotoxin（AB型外毒素） 1つでアデニル酸シクラーゼ adenylyl cyclase, AC アデニル酸シクラーゼ（adenylyl cyclase, AC） adenylyl cyclase, AC（アデニル酸シクラーゼ） を恒常的に活性化し、細胞内cAMPcAMP（cyclic adenosine monophosphate）を上げ続ける。その結果、Naポンプが止まりCl⁻分泌が暴走し、水分泌だけが起こる——炎症も細胞死もない「純粋な分泌性下痢 secretory diarrhea分泌性下痢（secretory diarrhea） secretory diarrhea（分泌性下痢）」である（血液・膿・発熱を伴うShigellaやCampylobacterの侵襲性下痢と対照的）。この「侵襲なし・毒素だけ」という一点が、臨床像（無痛性・大量の米のとぎ汁様下痢 rice-water diarrhea米のとぎ汁様下痢（rice-water diarrhea） rice-water diarrhea（米のとぎ汁様下痢））から治療（経口補水療法oral rehydration therapy, ORT 経口補水療法（oral rehydration therapy, ORT）oral rehydration therapy, ORT（経口補水療法） が効く理由）まですべてを説明する。

形態・生化学的性状

病原性因子：コレラ毒素の機序

糞口感染で伝播する。不十分な衛生管理 hygiene 衛生管理（hygiene） hygiene（衛生管理） によりヒトの糞便が食品・水源を汚染することが感染源となる。

菌は線毛で腸管粘膜 intestinal mucosa 腸管粘膜（intestinal mucosa） intestinal mucosa（腸管粘膜） 壁に付着して増殖するが、細胞内には侵入しない。そこでコレラ毒素cholera toxin コレラ毒素（cholera toxin）cholera toxin（コレラ毒素） （AB型外毒素AB-type exotoxinAB型外毒素（AB-type exotoxin）AB-type exotoxin（AB型外毒素））を放出する。

💡 コレラ毒素cholera toxin コレラ毒素（cholera toxin）cholera toxin（コレラ毒素） の遺伝子はコレラ菌 V. cholerae コレラ菌（V. cholerae） V. cholerae（コレラ菌） 自身のものではなく、ファージが持ち込んだ。 コレラ毒素cholera toxin コレラ毒素（cholera toxin）cholera toxin（コレラ毒素） の構造遺伝子（ctxAB）は、CTXφ という繊維状バクテリオファージ bacteriophage バクテリオファージ（bacteriophage） bacteriophage（バクテリオファージ） のゲノム上にコードされている。CTXφ は染色体に組み込まれることも、プラスミドとして複製することもできる。しかもこのファージが宿主の細胞に取りつくときの受容体が、病原性因子である毒素共調節線毛（toxin-coregulated pilus, TCP）そのものである²。つまり「腸管に付着できる線毛を先に獲得した菌だけが、次にコレラ毒素 cholera toxin コレラ毒素（cholera toxin） cholera toxin（コレラ毒素） の遺伝子を受け取れる」という順序があり、非毒素産生株が毒素産生株へ変わる溶原変換（水平伝播horizontal transmission (of genes: horizontal gene transfer)水平伝播（horizontal transmission (of genes: horizontal gene transfer)）horizontal transmission (of genes: horizontal gene transfer)（水平伝播））でコレラ菌 V. cholerae コレラ菌（V. cholerae） V. cholerae（コレラ菌） は生まれる。

• Aサブユニット：アデニル酸シクラーゼ adenylyl cyclase, AC アデニル酸シクラーゼ（adenylyl cyclase, AC） adenylyl cyclase, AC（アデニル酸シクラーゼ） （Gsタンパク質経由）を持続的に活性化し、細胞内環状AMP（cyclic AMP, cAMP）を上昇させる
• Bサブユニット：宿主細胞の受容体に結合し、Aサブユニットの細胞内侵入を助ける
• cAMP上昇がNaポンプを阻害し、Cl⁻イオンの過剰分泌を引き起こす→水分泌が亢進し水様性下痢に至る

💡 なぜ「侵襲なし」で大量の水が出るのか。 cAMP上昇はCFTR（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator）型のCl⁻チャネルを開放し続け、腸管内腔へCl⁻が分泌される一方、通常のNa⁺再吸収経路は阻害される。上皮細胞自体は生きたまま・炎症もないのに、浸透圧差だけで大量の水が腸管内腔に漏れ出す。だからコレラ cholera コレラ（cholera） cholera（コレラ） の便には血液・膿・白血球が混じらず、「米のとぎ汁様rice-water米のとぎ汁様（rice-water）rice-water（米のとぎ汁様）」という透明で無臭に近い外観になる。

flowchart TD
  A["V. choleraeが線毛で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intestinal mucosa'>腸管粘膜</span>に付着<br>（細胞内侵入なし）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cholera toxin'>コレラ毒素</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='AB-type exotoxin'>AB型外毒素</span>）放出"]
  B --> C["Bサブユニットが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='receptor binding'>受容体結合</span><br>→Aサブユニットが細胞内へ"]
  C --> D["Aサブユニットが<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='adenylyl cyclase, AC'>アデニル酸シクラーゼ</span>(Gs)を持続活性化"]
  D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclic adenosine monophosphate'>cAMP</span>上昇"]
  E --> F["Naポンプ阻害＋Cl⁻分泌過剰"]
  F --> G["水分泌亢進<br>→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rice-water diarrhea'>米のとぎ汁様下痢</span>"]

臨床像

コレラcholeraコレラ（cholera）cholera（コレラ）

• 水様性下痢（「米のとぎ汁様rice-water米のとぎ汁様（rice-water）rice-water（米のとぎ汁様）」）——1日10〜20Lにも達し、循環血液量減少性ショックhypovolemic shock循環血液量減少性ショック（hypovolemic shock）hypovolemic shock（循環血液量減少性ショック）から死に至ることもある
• 合併症：脱水、アシドーシス、ショック

診断

⚠️ なぜO1とO139だけを調べるのか。 V. cholerae には200を超える血清群があるが、コレラcholera コレラ（cholera）cholera（コレラ） のアウトブレイク outbreak アウトブレイク（outbreak） outbreak（アウトブレイク） を起こすのはO1とO139の2つだけである。近年のアウトブレイク outbreak アウトブレイク（outbreak） outbreak（アウトブレイク） はすべてO1によるもので、O139はかつてアジアで流行したが現在は散発例 sporadic case 散発例（sporadic case） sporadic case（散発例） に限られる。両者の起こす病像に差はない¹。それ以外の血清群 non-O1/non-O139 血清群（non-O1/non-O139） non-O1/non-O139（血清群） は胃腸炎・創傷感染・敗血症を散発 sporadic 散発（sporadic） sporadic（散発） 的に起こすが、疫学的な意味での「コレラcholeraコレラ（cholera）cholera（コレラ）」ではない。

💡 無症候性の排菌 bacillary shedding 排菌（bacillary shedding） bacillary shedding（排菌） 者が流行を支える。 感染者の大半は症状を出さないまま1〜10日間にわたって便中に菌を排出する。潜伏期は12時間〜5日¹。目に見える患者だけを追っても流行が止まらないのはこのためで、水と衛生（WASH）の対策が治療と並んで柱になる。

治療

• 第一選択：経口補水療法 oral rehydration therapy, ORT経口補水療法（oral rehydration therapy, ORT） oral rehydration therapy, ORT（経口補水療法）——水と電解質の補給（重症例は静脈内投与 IV dosing静脈内投与（IV dosing） IV dosing（静脈内投与））。現行の低浸透圧ORSは、1リットル中に塩化ナトリウム sodium chloride 塩化ナトリウム（sodium chloride） sodium chloride（塩化ナトリウム） 2.6 g・無水ブドウ糖13.5 g・塩化カリウムpotassium chloride 塩化カリウム（potassium chloride）potassium chloride（塩化カリウム） 1.5 g・クエン酸三ナトリウム二水和 hydration 水和（hydration） hydration（水和） 物2.9 g（計20.5 g）を含み、溶解後はナトリウム75・塩化物65・ブドウ糖75・カリウム20・クエン酸10 mmol/L、総浸透圧245 mOsm/Lとなる³

💡 ORTが効く理由。 コレラ毒素cholera toxin コレラ毒素（cholera toxin）cholera toxin（コレラ毒素） はNa⁺の通常の吸収経路（Cl⁻分泌と連動する経路）を阻害するが、小腸のNa⁺-グルコース共輸送体 cotransporter 共輸送体（cotransporter） cotransporter（共輸送体） は障害されない。そのため、経口的にグルコースを含む電解質液を投与すると、グルコースとNa⁺の能動共輸送を介して水分・塩分を効率よく吸収できる——毒素に妨げられない「抜け道」を利用した治療法である。

• 抗菌薬（重症例・高頻度水様便 watery stool水様便（watery stool） watery stool（水様便）・脱水著明例で補助的に投与し、有病期間と排菌 bacillary shedding 排菌（bacillary shedding） bacillary shedding（排菌） 量を減らす）：ドキシサイクリン単回投与（成人300mg、小児2〜4mg/kg）が第一選択。錠剤tablet 錠剤（tablet）tablet（錠剤） 内服が困難な乳児・妊婦、または耐性が判明・疑われる場合はアジスロマイシン単回投与（成人1g、小児20mg/kg）を用いる。いずれも局所の感受性パターンに応じて選択する⁴
• 小児では亜鉛補充zinc supplementation亜鉛補充（zinc supplementation）zinc supplementation（亜鉛補充）を併用する（生後6か月〜5歳に硫酸亜鉛 zinc sulfate 硫酸亜鉛（zinc sulfate） zinc sulfate（硫酸亜鉛） 20 mg/日を10日間、下痢の重症度・原因を問わず）⁴

⚠️ 低浸透圧ORSは「万能に良い」わけではなく、コレラcholera コレラ（cholera）cholera（コレラ） では低ナトリウム血症 hyponatremia 低ナトリウム血症（hyponatremia） hyponatremia（低ナトリウム血症） という代償がある。 旧ORS（ナトリウム90 mEq/L、311 mOsm/L）を245 mOsm/Lに下げたことで、小児の非コレラ cholera コレラ（cholera） cholera（コレラ） 性急性下痢では計画外の静脈輸液 intravenous fluid therapy 静脈輸液（intravenous fluid therapy） intravenous fluid therapy（静脈輸液） が33%減り、便量が約20%・嘔吐が約30%減った³。しかしコレラcholera コレラ（cholera）cholera（コレラ） に限ると話が変わる——Cochraneのメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） では、低浸透圧ORS群で生化学的低ナトリウム血症 hyponatremia 低ナトリウム血症（hyponatremia） hyponatremia（低ナトリウム血症） （血清Na 130 mmol/L未満）が有意に多かった（RR 1.67、95%CI 1.09〜2.57）。重度（125 mmol/L未満）では有意差がつかず、症候性低ナトリウム血症 hyponatremia 低ナトリウム血症（hyponatremia） hyponatremia（低ナトリウム血症） や死亡を報告した試験は無いが、試験の総症例数が少ないため、患者の監視が難しい流行現場では注意が要るとされている⁵。コレラcholera コレラ（cholera）cholera（コレラ） は大量のナトリウムを失う病気であることを思い出すと理解しやすい。

• 予防：不活化（死菌）ワクチンまたは経口生弱毒化ワクチン live-attenuated vaccine生弱毒化ワクチン（live-attenuated vaccine） live-attenuated vaccine（生弱毒化ワクチン）——免疫グロブリンA（immunoglobulin A, IgA）の産生を誘導する。加えて良好な衛生管理 hygiene 衛生管理（hygiene） hygiene（衛生管理） が重要

⚠️ 流行対策に使われている経口コレラワクチン oral cholera vaccine 経口コレラワクチン（oral cholera vaccine） oral cholera vaccine（経口コレラワクチン） は、いずれも死菌全菌体型である。 WHOが事前認証しているのは Dukoral®・Euvichol-Plus®・Euvichol-S® の3種で、いずれも死菌（不活化）全菌体ワクチンである。Shanchol® は製造終了した。2022年10月以降、世界的な供給不足のため大規模 genome mutation 大規模（genome mutation） genome mutation（大規模） 接種では1回接種レジメンのみが用いられている¹。経口生弱毒化ワクチン live-attenuated vaccine 生弱毒化ワクチン（live-attenuated vaccine） live-attenuated vaccine（生弱毒化ワクチン） （CVD 103-HgR）は渡航者向けに一部の国で承認されているが、流行地の集団接種に使われる備蓄ワクチンではない——「経口コレラワクチンoral cholera vaccine経口コレラワクチン（oral cholera vaccine）oral cholera vaccine（経口コレラワクチン）」と言われたときに念頭に置くべきは死菌全菌体のほうである。

⚠️ 「効果は数か月・約50%」は過小評価である。 死菌全菌体ワクチンのメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） では、2回接種の防御効果は12か月時点で効力 potency 効力（potency） potency（効力） 55%・実地有効性69%、48か月時点でも効力 potency 効力（potency） potency（効力） 44%・有効性47%と、数年にわたって半分近くの防御が残る。1回接種では6か月時点で有効性約70%、30か月時点で約42%とより早く減衰する。5歳未満の小児の2回接種効力 potency 効力（potency） potency（効力） （31%）は5歳以上（62%）より明らかに低い⁶。「数か月しかもたない」ではなく「年単位で漸減 tapering 漸減（tapering） tapering（漸減） する・幼児では効きが悪い」と覚える。

まとめ

• V. choleraeは細胞内に侵入せず、腸管粘膜intestinal mucosa 腸管粘膜（intestinal mucosa）intestinal mucosa（腸管粘膜） に付着してコレラ毒素 cholera toxin コレラ毒素（cholera toxin） cholera toxin（コレラ毒素） （AB型外毒素AB-type exotoxinAB型外毒素（AB-type exotoxin）AB-type exotoxin（AB型外毒素））を放出するだけで発症させる「侵襲なし・毒素だけ」の病原体である。
• Aサブユニットがアデニル酸シクラーゼ adenylyl cyclase, AC アデニル酸シクラーゼ（adenylyl cyclase, AC） adenylyl cyclase, AC（アデニル酸シクラーゼ） を持続活性化しcAMPを上昇させ、Naポンプ阻害＋Cl⁻分泌過剰により大量の水様性下痢（米のとぎ汁様rice-water米のとぎ汁様（rice-water）rice-water（米のとぎ汁様））を起こす。
• 炎症・細胞死を伴わないため、コレラcholera コレラ（cholera）cholera（コレラ） の便には血液・膿は混じらない——Shigellaなど侵襲性の下痢病原体と対照的。
• 治療の第一選択は経口補水療法 oral rehydration therapy, ORT 経口補水療法（oral rehydration therapy, ORT） oral rehydration therapy, ORT（経口補水療法） （ORT）で、これはコレラ毒素 cholera toxin コレラ毒素（cholera toxin） cholera toxin（コレラ毒素） が阻害しないNa⁺-グルコース共輸送体 cotransporter 共輸送体（cotransporter） cotransporter（共輸送体） を利用した治療法である。
• 診断はTCBS選択培地 TCBS selective agar TCBS選択培地（TCBS selective agar） TCBS selective agar（TCBS選択培地） での黄色コロニー形成 colonization コロニー形成（colonization） colonization（コロニー形成） とO1/O139に対する血清学的検査が中心。アウトブレイクoutbreak アウトブレイク（outbreak）outbreak（アウトブレイク） を起こす血清群はO1とO139だけで、近年はほぼすべてO1による¹。
• コレラ毒素cholera toxin コレラ毒素（cholera toxin）cholera toxin（コレラ毒素） の遺伝子は繊維状ファージ CTXφ にコードされ、その受容体は毒素共調節線毛（TCP）である——毒素産生性は溶原変換で獲得される²。
• 低浸透圧ORS（245 mOsm/L）が標準だが³、コレラcholera コレラ（cholera）cholera（コレラ） では生化学的低ナトリウム血症 hyponatremia 低ナトリウム血症（hyponatremia） hyponatremia（低ナトリウム血症） が増える点が議論として残っている⁵。抗菌薬は主治療ではなく、重症例・危険因子のある例に限った補助療法 adjuvant therapy 補助療法（adjuvant therapy） adjuvant therapy（補助療法） である⁴。