カンピロバクター属とヘリコバクター・ピロリ

🧠 CampylobacterとHelicobacterは形態（湾曲したグラム陰性桿菌・微好気性microaerophilic微好気性（microaerophilic）microaerophilic（微好気性））がそっくりな「兄弟菌」だが、生きる場所が違うために全く別の病気を起こす。 Campylobacter jejuniは腸管に侵入して炎症性の血性下痢を起こし、感染後に免疫系が暴走してギラン・バレー症候群 Guillain-Barré syndrome ギラン・バレー症候群（Guillain-Barré syndrome） Guillain-Barré syndrome（ギラン・バレー症候群） のような自己免疫合併症を招く「侵襲＋自己免疫」型。一方ピロリ Helicobacter pylori ピロリ（Helicobacter pylori） Helicobacter pylori（ピロリ） はウレアーゼで胃酸を中和して胃の中に住み着き、慢性炎症から潰瘍・胃癌・MALTリンパ腫へと進展する「定着＋慢性炎症」型である。この2つを分ける決定的な生化学的差はウレアーゼ（H. pyloriは強陽性、Campylobacterは陰性）であり、増殖至適温度（Campylobacterは42℃の好熱性 thermophilic好熱性（thermophilic） thermophilic（好熱性）、H. pyloriは体温）も鑑別点になる。

湾曲したグラム陰性桿菌3兄弟

本講義では湾曲・らせん状corkscrew (appearance) らせん状（corkscrew (appearance)）corkscrew (appearance)（らせん状） のグラム陰性桿菌を3種類扱う。Vibrio choleraeとあわせて整理すると理解しやすい。

Campylobacter jejuni

形態・生化学的性状

病原性因子

• 貯蔵宿主reservoir host 貯蔵宿主（reservoir host）reservoir host（貯蔵宿主） ：動物（特に家禽poultry 家禽（poultry）poultry（家禽） （鶏）、牛、犬）の腸管
• 糞口感染で伝播し、主に汚染された鶏肉を介する
• 潜伏期は通常2〜5日¹
• 結腸粘膜に侵入して表層を破壊し、炎症性の下痢を起こす

臨床像

胃腸炎：血性下痢、発熱、強い腹痛

💡 ギラン・バレー症候群Guillain-Barré syndrome ギラン・バレー症候群（Guillain-Barré syndrome）Guillain-Barré syndrome（ギラン・バレー症候群） の機序は分子相同性 molecular mimicry分子相同性（molecular mimicry） molecular mimicry（分子相同性）。 Campylobacterの菌体表面糖脂質 glycolipid 糖脂質（glycolipid） glycolipid（糖脂質） が末梢神経のガングリオシド ganglioside ガングリオシド（ganglioside） ganglioside（ガングリオシド） と構造的に類似しているため、菌に対して作られた抗体が自己の末梢神経を誤って攻撃してしまう——感染における分子相同性 molecular mimicry分子相同性（molecular mimicry） molecular mimicry（分子相同性）の代表例として頻出する。具体的には、C. jejuni のリポオリゴ糖 lipooligosaccharide, LOSリポオリゴ糖（lipooligosaccharide, LOS） lipooligosaccharide, LOS（リポオリゴ糖）が持つ糖鎖 glycan (sugar chain)糖鎖（glycan (sugar chain)） glycan (sugar chain)（糖鎖） Galβ1-3GalNAcβ1-4(NeuAcα2-3)Galβ1- がヒトのGM1ガングリオシド GM1 gangliosideGM1ガングリオシド（GM1 ganglioside） GM1 ganglioside（GM1ガングリオシド）と一致する。このLOSでウサギを感作すると抗GM1 IgG抗体が産生され、実際に弛緩性四肢麻痺 quadriplegia 四肢麻痺（quadriplegia） quadriplegia（四肢麻痺） が起こり、末梢神経の病理所見はヒトのギラン・バレー症候群 Guillain-Barré syndrome ギラン・バレー症候群（Guillain-Barré syndrome） Guillain-Barré syndrome（ギラン・バレー症候群） と同一だった²——分子擬態 molecular mimicry 分子擬態（molecular mimicry） molecular mimicry（分子擬態） が自己免疫疾患を起こすことを実験的に証明した数少ない例である。発症は感染の1〜2週後²。⚠️ ただしカンピロバクターCampylobacter カンピロバクター（Campylobacter）Campylobacter（カンピロバクター） 腸炎の後にギラン・バレー症候群 Guillain-Barré syndrome ギラン・バレー症候群（Guillain-Barré syndrome） Guillain-Barré syndrome（ギラン・バレー症候群） を発症するのはごく一部（本菌感染1,000件あたり0.2〜1.7件と推定される一方、ギラン・バレー症候群Guillain-Barré syndrome ギラン・バレー症候群（Guillain-Barré syndrome）Guillain-Barré syndrome（ギラン・バレー症候群） 全体の5〜41%が本菌によると推定される¹）で、菌側のシアル酸 sialic acid シアル酸（sialic acid） sialic acid（シアル酸） 転移酵素などLOS合成遺伝子の有無が発症株を分ける。「カンピロバクターCampylobacter カンピロバクター（Campylobacter）Campylobacter（カンピロバクター） ＝ギラン・バレー」と短絡させない。

診断

• 検体：便、食品、血液、髄液
• グラム染色または便検体の直接検鏡
• スキロー培地Skirrow's medium スキロー培地（Skirrow's medium）Skirrow's medium（スキロー培地） （Campy培地）で培養：42℃、微好気環境、抗菌薬添加antibiotic-supplemented抗菌薬添加（antibiotic-supplemented）antibiotic-supplemented（抗菌薬添加）

治療

• 自然治癒（3〜5日）することが多く、支持療法が中心
• エリスロマイシンerythromycin エリスロマイシン（erythromycin）erythromycin（エリスロマイシン） （胃腸炎）またはカルバペネム系 carbapenems カルバペネム系（carbapenems） carbapenems（カルバペネム系） （全身感染）——ペニシリンには耐性を示す
• 予防：食品衛生 food hygiene食品衛生（food hygiene） food hygiene（食品衛生）

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ピロリ

形態・生化学的性状

病原性因子

• 糞口感染または口口感染で伝播する
• ウレアーゼが尿素をアンモニアと二酸化炭素 carbon dioxide, CO₂ 二酸化炭素（carbon dioxide, CO₂） carbon dioxide, CO₂（二酸化炭素） に分解する（Urea + H₂O → NH₃ + CO₂）。生じたNH₃が胃酸を中和し（NH₃ + H⁺ → NH₄⁺）、局所の酸性度を下げることで強酸性の胃内で生存できる
• アドヘシンadhesinアドヘシン（adhesin）adhesin（アドヘシン）で胃粘膜 gastric mucosa 胃粘膜（gastric mucosa） gastric mucosa（胃粘膜） に接着し、ムシナーゼmucinaseムシナーゼ（mucinase）mucinase（ムシナーゼ）が粘液層 mucus layer 粘液層（mucus layer） mucus layer（粘液層） への浸透を助ける

臨床像

⚠️ 胃腺癌gastric adenocarcinoma 胃腺癌（gastric adenocarcinoma）gastric adenocarcinoma（胃腺癌） とMALTリンパ腫は「除菌で治るか」が対照的。 同じH. pylori関連病変でも、胃腺癌gastric adenocarcinoma 胃腺癌（gastric adenocarcinoma）gastric adenocarcinoma（胃腺癌） は除菌治療 eradication therapy 除菌治療（eradication therapy） eradication therapy（除菌治療） をしても改善しないのに対し、MALTリンパ腫は除菌により退縮しうる——この対比は頻出のひっかけポイントである。

診断

⚠️ 血清抗体は「今いるか」を答えられない。 IgG抗体は除菌に成功しても長期間陽性のまま残るため、陽性の場合は現在の感染か既往感染 past infection 既往感染（past infection） past infection（既往感染） かを区別できない——陽性なら尿素呼気試験 urea breath test (UBT) 尿素呼気試験（urea breath test (UBT)） urea breath test (UBT)（尿素呼気試験） または便中抗原検査 stool antigen test 便中抗原検査（stool antigen test） stool antigen test（便中抗原検査） で確認する必要がある⁴。逆に陰性であれば活動性感染 active infection 活動性感染（active infection） active infection（活動性感染） をほぼ除外できる（陰性的中率negative predictive value, NPV 陰性的中率（negative predictive value, NPV）negative predictive value, NPV（陰性的中率） 98.4%）ので、有病率prevalence 有病率（prevalence）prevalence（有病率） の低い集団のスクリーニングとしては今なお有用である⁴。⚠️ 除菌の成否判定に血清抗体を使ってはならない。

⚠️ 除菌判定test of cure 除菌判定（test of cure）test of cure（除菌判定） には「待つ」ことが要る。 ACG 2024は除菌後は全例で治癒確認を行う必要があるとする⁵。判定の時期は日本ヘリコバクター学会のガイドラインが具体的に定めており、除菌治療eradication therapy 除菌治療（eradication therapy）eradication therapy（除菌治療） 薬の内服終了後4週以降に行い、ウレアーゼ活性に影響する薬剤（PPIPPI（proton pump inhibitor）／P-CABP-CAB（potassium-competitive acid blocker）＝カリウムイオン競合型アシッドブロッカー potassium-competitive acid blocker (P-CAB)カリウムイオン競合型アシッドブロッカー（potassium-competitive acid blocker (P-CAB)） potassium-competitive acid blocker (P-CAB)（カリウムイオン競合型アシッドブロッカー））は少なくとも2週間、抗菌薬は4週間以上中止することが望ましいとする⁶。この待機 elective 待機（elective） elective（待機） 期間を守らないと菌量が一時的に抑えられているだけの状態を「陰性」と読んでしまい、偽陰性で除菌成功と誤判定する。

💡 休薬drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬） が要るのはウレアーゼ活性を見る検査である。 尿素呼気試験urea breath test (UBT) 尿素呼気試験（urea breath test (UBT)）urea breath test (UBT)（尿素呼気試験） と迅速ウレアーゼ試験 direct urease test 迅速ウレアーゼ試験（direct urease test） direct urease test（迅速ウレアーゼ試験） は胃内pHが中性へ寄ると菌のウレアーゼ活性が落ちて偽陰性になるため2週間以上の休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） が要るが、菌そのもの／菌由来抗原を見る培養法・鏡検法・抗体法と、国産キットを用いる便中抗原 stool antigen 便中抗原（stool antigen） stool antigen（便中抗原） 測定法はPPI内服のまま実施できる⁶。⚠️ P-CABはPPI以上に尿素呼気試験 urea breath test (UBT) 尿素呼気試験（urea breath test (UBT)） urea breath test (UBT)（尿素呼気試験） の偽陰性を生じやすいと報告されている⁶。

治療

• プロトンポンプ阻害薬proton pump inhibitor, PPIプロトンポンプ阻害薬（proton pump inhibitor, PPI）proton pump inhibitor, PPI（プロトンポンプ阻害薬）——例：オメプラゾール omeprazoleオメプラゾール（omeprazole） omeprazole（オメプラゾール）
• アモキシシリン（ペニシリンアレルギーがあればメトロニダゾールを代替使用）
• マクロライド系——特にクラリスロマイシンclarithromycinクラリスロマイシン（clarithromycin）clarithromycin（クラリスロマイシン）＋メトロニダゾール（耐性の場合はビスマス bismuth ビスマス（bismuth） bismuth（ビスマス） 塩を使用）

⚠️ 古典的な「PPI＋アモキシシリン＋クラリスロマイシン clarithromycinクラリスロマイシン（clarithromycin） clarithromycin（クラリスロマイシン）」は、無条件の経験的一次治療ではなくなった。 上に挙げたこの三剤療法 triplet therapy (three-drug combination) 三剤療法（triplet therapy (three-drug combination)） triplet therapy (three-drug combination)（三剤療法） は、クラリスロマイシン耐性clarithromycin resistance クラリスロマイシン耐性（clarithromycin resistance）clarithromycin resistance（クラリスロマイシン耐性） 率の上昇によって第一選択の座を降りつつある。米国のACGACG（American College of Gastroenterology） 2024は、未治療例で感受性が不明なら14日間のビスマス四剤療法 bismuth quadruple therapy ビスマス四剤療法（bismuth quadruple therapy） bismuth quadruple therapy（ビスマス四剤療法） （BQT）を推奨レジメンとし、ペニシリンアレルギーの無い例では14日間のリファブチンrifabutinリファブチン（rifabutin）rifabutin（リファブチン）三剤療法triplet therapy (three-drug combination) 三剤療法（triplet therapy (three-drug combination)）triplet therapy (three-drug combination)（三剤療法） またはP-CAB二剤療法を経験的な代替に挙げる⁵。BQTの構成はPPI・ビスマスbismuthビスマス（bismuth）bismuth（ビスマス）・テトラサイクリン・メトロニダゾールである⁷。⚠️ ACGが「クラリスロマイシンclarithromycin クラリスロマイシン（clarithromycin）clarithromycin（クラリスロマイシン） やレボフロキサシン levofloxacin レボフロキサシン（levofloxacin） levofloxacin（レボフロキサシン） を含むレジメンは感受性が確認された場合にのみ用いる」と述べているのは救済レジメン（既治療例のレジメン）についてであって、一次治療の話ではない⁵。一次治療から三剤療法 triplet therapy (three-drug combination) 三剤療法（triplet therapy (three-drug combination)） triplet therapy (three-drug combination)（三剤療法） が外れる根拠は耐性率の側にある。欧州のMaastricht VI/Florence合意（2022）は、個別の感受性検査 susceptibility test 感受性検査（susceptibility test） susceptibility test（感受性検査） が利用できない場合、クラリスロマイシン耐性clarithromycin resistance クラリスロマイシン耐性（clarithromycin resistance）clarithromycin resistance（クラリスロマイシン耐性） 率が高い（15%超）か不明の地域の一次治療をビスマス四剤療法 bismuth quadruple therapyビスマス四剤療法（bismuth quadruple therapy） bismuth quadruple therapy（ビスマス四剤療法）とし（治療WG Statement 2、合意率92%、Grade B1）、それも使えなければビスマス bismuth ビスマス（bismuth） bismuth（ビスマス） 非含有の併用四剤療法を考慮しうるとしている。クラリスロマイシンclarithromycin クラリスロマイシン（clarithromycin）clarithromycin（クラリスロマイシン） 三剤療法 triplet therapy (three-drug combination) 三剤療法（triplet therapy (three-drug combination)） triplet therapy (three-drug combination)（三剤療法） （PPI＋クラリスロマイシン clarithromycin クラリスロマイシン（clarithromycin） clarithromycin（クラリスロマイシン） ＋アモキシシリン）を用いるのは、局所で有効性が示されているか感受性が判明している場合に限られる⁷。同合意はまた、分子生物学的手法molecular diagnostic method 分子生物学的手法（molecular diagnostic method）molecular diagnostic method（分子生物学的手法） または培養で感受性検査 susceptibility test 感受性検査（susceptibility test） susceptibility test（感受性検査） が利用できるなら、クラリスロマイシンclarithromycin クラリスロマイシン（clarithromycin）clarithromycin（クラリスロマイシン） を含むレジメンを処方する前にクラリスロマイシン clarithromycin クラリスロマイシン（clarithromycin） clarithromycin（クラリスロマイシン） 感受性を確認すべきとしている（診断WG Statement 9、合意率91%、Grade A1）⁷。⚠️ Gradeの英字はエビデンスの質（A高〜D非常に低）、数字は推奨の強さ（1＝強い／2＝弱い）を表す。 韓国の2025年版ガイドラインを解説した総説も、耐性率が30%を超えて一次治療に求められる intention-to-treat 除菌率80%に届かなくなったことを三剤療法 triplet therapy (three-drug combination) 三剤療法（triplet therapy (three-drug combination)） triplet therapy (three-drug combination)（三剤療法） を経験的一次治療から外した理由に挙げ、14日間のクラリスロマイシン clarithromycin クラリスロマイシン（clarithromycin） clarithromycin（クラリスロマイシン） 含有三剤療法 triplet therapy (three-drug combination) 三剤療法（triplet therapy (three-drug combination)） triplet therapy (three-drug combination)（三剤療法） は低リスク例か感受性が確認された例に限って用いるべきだとしている⁸。

⚠️ ただし日本では今も三剤療法 triplet therapy (three-drug combination) 三剤療法（triplet therapy (three-drug combination)） triplet therapy (three-drug combination)（三剤療法） が一次除菌の標準である。 日本ではビスマス製剤 bismuth preparation ビスマス製剤（bismuth preparation） bismuth preparation（ビスマス製剤） が使用できないため四剤療法が選択される機会は限られており、日本ヘリコバクター学会2024年版は感受性検査susceptibility test 感受性検査（susceptibility test）susceptibility test（感受性検査） を行わない一次除菌に「ボノプラザンvonoprazan ボノプラザン（vonoprazan）vonoprazan（ボノプラザン） ＋アモキシシリン＋クラリスロマイシン clarithromycinクラリスロマイシン（clarithromycin） clarithromycin（クラリスロマイシン）」または「PPI＋アモキシシリン＋メトロニダゾール」を強く推奨している（合意率90.5%、エビデンスの確実性A）⁹。日本のクラリスロマイシン耐性 clarithromycin resistance クラリスロマイシン耐性（clarithromycin resistance） clarithromycin resistance（クラリスロマイシン耐性） 率は30%以上でどの地域でも15%以上だが、メトロニダゾール耐性率が低いという地域特性がこの推奨を支えている⁹。「三剤療法triplet therapy (three-drug combination) 三剤療法（triplet therapy (three-drug combination)）triplet therapy (three-drug combination)（三剤療法） は退場した」は地域を限定せずに言える主張ではない。

💡 酸を抑える側も入れ替わりつつある。 PPIに代えてボノプラザンvonoprazan ボノプラザン（vonoprazan）vonoprazan（ボノプラザン） などP-CAB（カリウムイオン競合型アシッドブロッカーpotassium-competitive acid blocker (P-CAB)カリウムイオン競合型アシッドブロッカー（potassium-competitive acid blocker (P-CAB)）potassium-competitive acid blocker (P-CAB)（カリウムイオン競合型アシッドブロッカー））を用いるレジメンが広がっている。胃内pHをより強く安定して上げると、酸に弱いアモキシシリン・クラリスロマイシンclarithromycin クラリスロマイシン（clarithromycin）clarithromycin（クラリスロマイシン） が胃内で分解されにくくなる。日本ヘリコバクター学会2024年版のメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） では、ボノプラザンvonoprazan ボノプラザン（vonoprazan）vonoprazan（ボノプラザン） を用いた三剤療法 triplet therapy (three-drug combination) 三剤療法（triplet therapy (three-drug combination)） triplet therapy (three-drug combination)（三剤療法） の除菌率は89.4%（95%CI 87.2〜91.4%）で、同じ抗菌薬をPPIと組んだ場合の79.1%（95%CI 76.1〜81.8%）より有意に高く、有害事象の発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） に差はなかった⁹。ACG 2024も、ペニシリンアレルギーの無い例では14日間のP-CAB二剤療法を未治療例の経験的な代替として挙げている⁵。

⚠️ 誰を治療するか——「症状があれば」ではなく「見つけたら」。 H. pylori 感染はICD-11で正式に感染症として位置づけられ、症状や潰瘍の有無にかかわらず原則として感染者全員が治療対象になった⁷。この転換は、胃癌予防を目的として「見つけたら除菌する」方向へ診療を動かした点で近年最大の変更点である。

まとめ

• CampylobacterとH. pyloriはどちらも湾曲・らせん状corkscrew (appearance) らせん状（corkscrew (appearance)）corkscrew (appearance)（らせん状） の微好気性 microaerophilic 微好気性（microaerophilic） microaerophilic（微好気性） グラム陰性桿菌だが、ウレアーゼの有無（H. pyloriは強陽性）と増殖至適温度（Campylobacterは42℃の好熱性 thermophilic好熱性（thermophilic） thermophilic（好熱性））で鑑別する。
• Campylobacter jejuniは鶏肉を介した糞口感染で腸管に侵入し、血性下痢・発熱に加え、分子相同性molecular mimicry 分子相同性（molecular mimicry）molecular mimicry（分子相同性） によるギラン・バレー症候群 Guillain-Barré syndrome ギラン・バレー症候群（Guillain-Barré syndrome） Guillain-Barré syndrome（ギラン・バレー症候群） や反応性関節炎 reactive arthritis 反応性関節炎（reactive arthritis） reactive arthritis（反応性関節炎） を合併しうる。
• H. pyloriはウレアーゼで胃酸を中和し胃内に定着、慢性胃炎chronic gastritis慢性胃炎（chronic gastritis）chronic gastritis（慢性胃炎）・十二指腸潰瘍duodenal ulcer十二指腸潰瘍（duodenal ulcer）duodenal ulcer（十二指腸潰瘍）・胃腺癌gastric adenocarcinoma胃腺癌（gastric adenocarcinoma）gastric adenocarcinoma（胃腺癌）・MALTリンパ腫と関連する。胃腺癌gastric adenocarcinoma 胃腺癌（gastric adenocarcinoma）gastric adenocarcinoma（胃腺癌） は除菌で改善しないがMALTリンパ腫は除菌で退縮しうる点が対照的。
• 診断はCampylobacterがスキロー培地 Skirrow's medium スキロー培地（Skirrow's medium） Skirrow's medium（スキロー培地） での培養、H. pyloriが尿素呼気試験 urea breath test (UBT)尿素呼気試験（urea breath test (UBT)） urea breath test (UBT)（尿素呼気試験）・内視鏡下生検endoscopic biopsy内視鏡下生検（endoscopic biopsy）endoscopic biopsy（内視鏡下生検）・ELISAELISA（enzyme-linked immunosorbent assay）など多岐にわたる。
• 治療はCampylobacterが自然治癒＋エリスロマイシン erythromycinエリスロマイシン（erythromycin） erythromycin（エリスロマイシン）、H. pyloriがPPI（またはP-CAB）＋抗菌薬の併用療法を用いる。⚠️ ACG 2024は未治療かつ感受性不明なら14日間のビスマス四剤療法 bismuth quadruple therapy ビスマス四剤療法（bismuth quadruple therapy） bismuth quadruple therapy（ビスマス四剤療法） を推奨レジメンとする⁵が、ビスマス製剤bismuth preparation ビスマス製剤（bismuth preparation）bismuth preparation（ビスマス製剤） の無い日本では三剤療法 triplet therapy (three-drug combination) 三剤療法（triplet therapy (three-drug combination)） triplet therapy (three-drug combination)（三剤療法） が今も一次除菌の標準である⁹。個別の感受性検査 susceptibility test 感受性検査（susceptibility test） susceptibility test（感受性検査） ができない場合、クラリスロマイシン耐性clarithromycin resistance クラリスロマイシン耐性（clarithromycin resistance）clarithromycin resistance（クラリスロマイシン耐性） 率が高い（15%超）か不明の地域の一次治療はビスマス四剤療法 bismuth quadruple therapy ビスマス四剤療法（bismuth quadruple therapy） bismuth quadruple therapy（ビスマス四剤療法） である⁷。
• H. pylori感染はICD-11の感染症として原則全例治療の対象となり⁷、除菌後は全例で治癒確認を行う⁵。判定は除菌治療eradication therapy 除菌治療（eradication therapy）eradication therapy（除菌治療） 薬の終了後4週以降、PPI/P-CABは2週以上あけて尿素呼気試験 urea breath test (UBT) 尿素呼気試験（urea breath test (UBT)） urea breath test (UBT)（尿素呼気試験） または便中抗原 stool antigen 便中抗原（stool antigen） stool antigen（便中抗原） で行う⁶（血清抗体は除菌判定 test of cure 除菌判定（test of cure） test of cure（除菌判定） に使えない）⁴。
• Campylobacter jejuniのギラン・バレー症候群 Guillain-Barré syndrome ギラン・バレー症候群（Guillain-Barré syndrome） Guillain-Barré syndrome（ギラン・バレー症候群） は、リポオリゴ糖lipooligosaccharide (LOS) リポオリゴ糖（lipooligosaccharide (LOS)）lipooligosaccharide (LOS)（リポオリゴ糖） とGM1ガングリオシド GM1 ganglioside GM1ガングリオシド（GM1 ganglioside） GM1 ganglioside（GM1ガングリオシド） の糖鎖 glycan (sugar chain) 糖鎖（glycan (sugar chain)） glycan (sugar chain)（糖鎖） 分子擬態 molecular mimicry 分子擬態（molecular mimicry） molecular mimicry（分子擬態） で説明され、動物実験animal testing 動物実験（animal testing）animal testing（動物実験） で因果が証明されている²。