Medical Microbiology · 1/16

ペプチドグリカン合成を障害する抗菌薬：ペニシリン・セファロスポリン

Antibiotics altering the peptidoglycan synthesis: penicillin, cephalosporin

応用トピック: 主要抗菌薬I：ペニシリン・セファロスポリン・カルバペネム・グリコペプチド・メトロニダゾール

🧠 βラクタム系抗菌薬beta-lactam antibioticβラクタム系抗菌薬（beta-lactam antibiotic）beta-lactam antibiotic（βラクタム系抗菌薬）はすべて「同じ鍵（βラクタム環beta-lactam ringβラクタム環（beta-lactam ring）beta-lactam ring（βラクタム環））で同じ錠前を壊す」仲間。ペニシリン・セファロスポリン・モノバクタムmonobactamモノバクタム（monobactam）monobactam（モノバクタム）（1/17）・カルバペネムcarbapenemカルバペネム（carbapenem）carbapenem（カルバペネム）（1/17）は、化学構造にβラクタム環beta-lactam ringβラクタム環（beta-lactam ring）beta-lactam ring（βラクタム環）を共有し、いずれもペニシリン結合蛋白penicillin-binding protein, PBPペニシリン結合蛋白（penicillin-binding protein, PBP）penicillin-binding protein, PBP（ペニシリン結合蛋白）を阻害してペプチドグリカン合成を止め、最終的にオートリシンautolysinオートリシン（autolysin）autolysin（オートリシン）が細胞壁を溶かして菌を殺す——「殺菌薬bactericidal agent殺菌薬（bactericidal agent）bactericidal agent（殺菌薬）」という共通の性格もここから来る。この1枚の機序図を土台に、各薬剤群の違いは「βラクタム環beta-lactam ringβラクタム環（beta-lactam ring）beta-lactam ring（βラクタム環）の周りの構造がどう変化して、スペクトラム・βラクタマーゼ耐性・毒性がどう変わるか」という枝分かれとして読むとよい。

ペプチドグリカン合成阻害薬の全体像

細菌の抗菌薬感受性の中で最も一般的な作用機序は、細菌細胞bacteria細菌細胞（bacteria）bacteria（細菌細胞）壁合成の阻害である。細胞壁を標的とする抗菌薬の大部分はβラクタム系抗菌薬beta-lactam antibioticβラクタム系抗菌薬（beta-lactam antibiotic）beta-lactam antibiotic（βラクタム系抗菌薬）——ペニシリン・セファロスポリン・モノバクタムmonobactamモノバクタム（monobactam）monobactam（モノバクタム）・カルバペネムcarbapenemカルバペネム（carbapenem）carbapenem（カルバペネム）——に分類される。共通してβラクタム環beta-lactam ringβラクタム環（beta-lactam ring）beta-lactam ring（βラクタム環）という化学構造を持つことからこの名がある。

細胞壁合成cell wall synthesis細胞壁合成（cell wall synthesis）cell wall synthesis（細胞壁合成）を阻害する抗菌薬には、βラクタム系以外にもバンコマイシン・ダプトマイシンdaptomycinダプトマイシン（daptomycin）daptomycin（ダプトマイシン）・バシトラシンbacitracinバシトラシン（bacitracin）bacitracin（バシトラシン）がある（バンコマイシンはグリコペプチド系Glycopeptidesグリコペプチド系（Glycopeptides）Glycopeptides（グリコペプチド系）、バシトラシンbacitracinバシトラシン（bacitracin）bacitracin（バシトラシン）は1/17で扱う）。

βラクタム系に共通する機序

大部分の細菌細胞bacteria細菌細胞（bacteria）bacteria（細菌細胞）壁の主要構造成分はペプチドグリカン層peptidoglycan layerペプチドグリカン層（peptidoglycan layer）peptidoglycan layer（ペプチドグリカン層）である。
基本構造basic structure基本構造（basic structure）basic structure（基本構造）は、N-アセチルグルコサミンN-acetylglucosamineアセチルグルコサミン（N-acetylglucosamine）N-acetylglucosamine（アセチルグルコサミン）とN-アセチルムラミン酸N-acetylmuramic acid, NAMアセチルムラミン酸（N-acetylmuramic acid, NAM）N-acetylmuramic acid, NAM（アセチルムラミン酸）が交互alternating交互（alternating）alternating（交互）に連なる二糖disaccharide二糖（disaccharide）disaccharide（二糖）の鎖であり、隣接する2層間でアミノ酸残基amino acid residueアミノ酸残基（amino acid residue）amino acid residue（アミノ酸残基）による架橋が形成されている。
この鎖形成と架橋は、いずれもセリンプロテアーゼserine proteaseセリンプロテアーゼ（serine protease）serine protease（セリンプロテアーゼ）である特異的酵素specific enzyme特異的酵素（specific enzyme）specific enzyme（特異的酵素）——トランスペプチダーゼtranspeptidaseトランスペプチダーゼ（transpeptidase）transpeptidase（トランスペプチダーゼ）・トランスグリコシラーゼtransglycosylaseトランスグリコシラーゼ（transglycosylase）transglycosylase（トランスグリコシラーゼ）・カルボキシペプチダーゼcarboxypeptidaseカルボキシペプチダーゼ（carboxypeptidase）carboxypeptidase（カルボキシペプチダーゼ）——によって触媒される。これらの調節酵素はβラクタム系抗菌薬beta-lactam antibioticβラクタム系抗菌薬（beta-lactam antibiotic）beta-lactam antibiotic（βラクタム系抗菌薬）の標的であることから、ペニシリン結合蛋白penicillin-binding protein, PBPペニシリン結合蛋白（penicillin-binding protein, PBP）penicillin-binding protein, PBP（ペニシリン結合蛋白）とも呼ばれる。
増殖中の細菌がこれらの抗菌薬に曝露されると、抗菌薬は特定のPBPに結合し、ペプチドグリカン鎖の構築を阻害する。
これによりオートリシンautolysinオートリシン（autolysin）autolysin（オートリシン）が活性化されて細胞壁が分解され、細菌は死に至る。したがって、βラクタム系抗菌薬beta-lactam antibioticβラクタム系抗菌薬（beta-lactam antibiotic）beta-lactam antibiotic（βラクタム系抗菌薬）は一般に殺菌薬bactericidal agent殺菌薬（bactericidal agent）bactericidal agent（殺菌薬）として働く。
すべてのβラクタム系抗菌薬beta-lactam antibioticβラクタム系抗菌薬（beta-lactam antibiotic）beta-lactam antibiotic（βラクタム系抗菌薬）は、化学構造中にβラクタム環beta-lactam ringβラクタム環（beta-lactam ring）beta-lactam ring（βラクタム環）を持つ。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='beta-lactam antibiotic'>βラクタム系抗菌薬</span><br>（ペニシリン・セファロスポリン<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='monobactam'>モノバクタム</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='carbapenem'>カルバペネム</span>）"] --> B["PBP（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='penicillin-binding protein, PBP'>ペニシリン結合蛋白</span>）<br>＝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transpeptidase'>トランスペプチダーゼ</span>などに結合"]
    B --> C["ペプチドグリカン鎖の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='cross-link formation'>架橋形成</span>を阻害"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autolysin'>オートリシン</span>活性化"]
    D --> E["細胞壁が分解される"]
    E --> F["菌体が破裂して死滅<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bactericidal'>殺菌的</span>）"]

💡 哺乳類mammal哺乳類（mammal）mammal（哺乳類）の細胞には細胞壁そのものが存在しないため、この機序を狙うβラクタム系抗菌薬beta-lactam antibioticβラクタム系抗菌薬（beta-lactam antibiotic）beta-lactam antibiotic（βラクタム系抗菌薬）は理論上きわめて選択毒性selective toxicity選択毒性（selective toxicity）selective toxicity（選択毒性）が高い（選択毒性selective toxicity選択毒性（selective toxicity）selective toxicity（選択毒性）・化学療法指数chemotherapeutic index化学療法指数（chemotherapeutic index）chemotherapeutic index（化学療法指数）を参照）——ペニシリンの毒性が極めて低いのはこのため。

ペニシリン

すべてのペニシリン系penicillinsペニシリン系（penicillins）penicillins（ペニシリン系）薬剤は、窒素が炭素に結合した環状アミドであるβラクタム環beta-lactam ringβラクタム環（beta-lactam ring）beta-lactam ring（βラクタム環）と、硫黄を含む5員環（チアゾリジン、tiazolidin）を持つ。

分類	特徴	代表薬
天然ペニシリンnatural penicillin天然ペニシリン（natural penicillin）natural penicillin（天然ペニシリン）	1928年にFlemingが発見した最初のペニシリン。	ペニシリンGbenzylpenicillinペニシリンG（benzylpenicillin）benzylpenicillin（ペニシリンG）・ペニシリンVphenoxymethylpenicillinペニシリンV（phenoxymethylpenicillin）phenoxymethylpenicillin（ペニシリンV）
アミノペニシリンaminopenicillinアミノペニシリン（aminopenicillin）aminopenicillin（アミノペニシリン）	グラム陰性菌に対するカバーがより優れる。	アンピシリン、アモキシシリン
ペニシリナーゼ抵抗性ペニシリンpenicillinase-resistant penicillinペニシリナーゼ抵抗性ペニシリン（penicillinase-resistant penicillin）penicillinase-resistant penicillin（ペニシリナーゼ抵抗性ペニシリン）	βラクタマーゼに抵抗性があり有用。	メチシリンmethicillinメチシリン（methicillin）methicillin（メチシリン）、オキサシリンoxacillinオキサシリン（oxacillin）oxacillin（オキサシリン）※MRSAはこの系統にも耐性（βラクタム環beta-lactam ringβラクタム環（beta-lactam ring）beta-lactam ring（βラクタム環）を破壊する酵素に加え、PBPの変化という耐性機構による）
抗緑膿菌ペニシリンanti-pseudomonal penicillin抗緑膿菌ペニシリン（anti-pseudomonal penicillin）anti-pseudomonal penicillin（抗緑膿菌ペニシリン）	グラム陰性菌に対する広いカバーを提供する（カルボキシペニシリンなどが含まれる）。	—

作用機序：トランスペプチダーゼtranspeptidaseトランスペプチダーゼ（transpeptidase）transpeptidase（トランスペプチダーゼ）酵素（＝PBP、ペニシリン結合蛋白penicillin-binding protein, PBPペニシリン結合蛋白（penicillin-binding protein, PBP）penicillin-binding protein, PBP（ペニシリン結合蛋白））の阻害。
スペクトラム：一般にグラム陽性菌に有効だが、一部の亜型（ウレイドペニシリンureidopenicillinウレイドペニシリン（ureidopenicillin）ureidopenicillin（ウレイドペニシリン）など）はグラム陰性菌にも有効。
耐性機構：βラクタマーゼ酵素、PBPの変化、細胞壁の欠如（抗菌薬耐性の機構を参照）。
毒性：極めて低毒性で有効性の高い抗菌薬。

⭐ MRSA（メチシリンmethicillinメチシリン（methicillin）methicillin（メチシリン）耐性黄色ブドウ球菌）の「メチシリンmethicillinメチシリン（methicillin）methicillin（メチシリン）耐性」は、βラクタマーゼでβラクタム環beta-lactam ringβラクタム環（beta-lactam ring）beta-lactam ring（βラクタム環）を壊す耐性機構ではなく、PBPそのものの構造が変化してβラクタム系が結合できなくなる耐性機構による——同じ「PBP阻害」という機序を軸に見ると、耐性の起こり方の違いが整理しやすい。

セファロスポリン

βラクタム環beta-lactam ringβラクタム環（beta-lactam ring）beta-lactam ring（βラクタム環）と、硫黄を含む6員環（セフェムcephem (cephalosporin)セフェム（cephem (cephalosporin)）cephem (cephalosporin)（セフェム）、cephem）から構成される。ペニシリンに対して2つの利点を持つ。

6員環の付加により、βラクタム環beta-lactam ringβラクタム環（beta-lactam ring）beta-lactam ring（βラクタム環）がβラクタマーゼに対してより抵抗性になる。
新たなR基側鎖により、実験室での化学修飾chemical modification化学修飾（chemical modification）chemical modification（化学修飾）が容易になる。

グラム陽性・陰性菌への活性に基づき、第I〜V世代に分類される。

世代	特徴	代表薬
第1世代	グラム陽性球菌Gram-positive cocciグラム陽性球菌（Gram-positive cocci）Gram-positive cocci（グラム陽性球菌）に対する狭域スペクトラムnarrow spectrum狭域スペクトラム（narrow spectrum）narrow spectrum（狭域スペクトラム）抗菌薬	セファゾリンcefazolinセファゾリン（cefazolin）cefazolin（セファゾリン）、セファレキシンcefalexinセファレキシン（cefalexin）cefalexin（セファレキシン）
第2世代	拡大スペクトラム抗菌薬。グラム陽性桿菌gram-positive bacillusグラム陽性桿菌（gram-positive bacillus）gram-positive bacillus（グラム陽性桿菌）への活性が増すが、グラム陰性菌への活性はやや劣る	セフロキシムcefuroximeセフロキシム（cefuroxime）cefuroxime（セフロキシム）、セファクロルcefaclorセファクロル（cefaclor）cefaclor（セファクロル）、セフォキシチンcefoxitineセフォキシチン（cefoxitine）cefoxitine（セフォキシチン）
第3世代	広域スペクトラム抗菌薬。グラム陰性菌への活性がより高い	セフォタキシムcefotaximeセフォタキシム（cefotaxime）cefotaxime（セフォタキシム）、セフトリアキソン
第4世代	拡張スペクトラム抗菌薬。βラクタマーゼへの安定性が向上	セフェピムcefepimeセフェピム（cefepime）cefepime（セフェピム）、セフピロムcefpiromセフピロム（cefpirom）cefpirom（セフピロム）
第5世代	—	セフタロリンceftarolineセフタロリン（ceftaroline）ceftaroline（セフタロリン）、セフトビプロールceftobiprolセフトビプロール（ceftobiprol）ceftobiprol（セフトビプロール）

作用機序：トランスペプチダーゼtranspeptidaseトランスペプチダーゼ（transpeptidase）transpeptidase（トランスペプチダーゼ）酵素の阻害。
スペクトラム：グラム陰性・陽性菌の両方を広くカバーする。
耐性機構：βラクタマーゼに抵抗性、PBPの変化、細胞壁の欠如。
毒性：胆石を生じることがある。

モノバクタムmonobactamモノバクタム（monobactam）monobactam（モノバクタム）・カルバペネムcarbapenemカルバペネム（carbapenem）carbapenem（カルバペネム）・バシトラシンbacitracinバシトラシン（bacitracin）bacitracin（バシトラシン）については1/17：ペプチドグリカン合成を障害する抗菌薬（モノバクタムmonobactamモノバクタム（monobactam）monobactam（モノバクタム）・カルバペネムcarbapenemカルバペネム（carbapenem）carbapenem（カルバペネム）・バシトラシンbacitracinバシトラシン（bacitracin）bacitracin（バシトラシン））で扱う。

まとめ

βラクタム系抗菌薬beta-lactam antibioticβラクタム系抗菌薬（beta-lactam antibiotic）beta-lactam antibiotic（βラクタム系抗菌薬）（ペニシリン・セファロスポリン・モノバクタムmonobactamモノバクタム（monobactam）monobactam（モノバクタム）・カルバペネムcarbapenemカルバペネム（carbapenem）carbapenem（カルバペネム））は共通してβラクタム環beta-lactam ringβラクタム環（beta-lactam ring）beta-lactam ring（βラクタム環）を持ち、PBP（ペニシリン結合蛋白penicillin-binding protein, PBPペニシリン結合蛋白（penicillin-binding protein, PBP）penicillin-binding protein, PBP（ペニシリン結合蛋白）＝トランスペプチダーゼtranspeptidaseトランスペプチダーゼ（transpeptidase）transpeptidase（トランスペプチダーゼ）など）を阻害してペプチドグリカン架橋形成cross-link formation架橋形成（cross-link formation）cross-link formation（架橋形成）を止める。
PBP阻害はオートリシンautolysinオートリシン（autolysin）autolysin（オートリシン）を活性化し細胞壁を溶かすため、βラクタム系は一般に殺菌的bactericidal殺菌的（bactericidal）bactericidal（殺菌的）に働く。
哺乳類mammal哺乳類（mammal）mammal（哺乳類）細胞には細胞壁がないため、この機序は選択毒性selective toxicity選択毒性（selective toxicity）selective toxicity（選択毒性）がきわめて高い。
ペニシリンは天然型・アミノペニシリンaminopenicillinアミノペニシリン（aminopenicillin）aminopenicillin（アミノペニシリン）・ペニシリナーゼpenicillinaseペニシリナーゼ（penicillinase）penicillinase（ペニシリナーゼ）抵抗性・抗緑膿菌型に分かれ、βラクタマーゼ・PBP変化・細胞壁欠如が耐性機構となる。MRSAはPBP変化による耐性。
セファロスポリンは第1〜5世代があり、世代が進むほどグラム陰性カバーとβラクタマーゼ耐性が向上する（例外的に第2世代はグラム陽性桿菌gram-positive bacillusグラム陽性桿菌（gram-positive bacillus）gram-positive bacillus（グラム陽性桿菌）寄り）。セファロスポリンの毒性として胆石形成gallstone formation胆石形成（gallstone formation）gallstone formation（胆石形成）がある。
非βラクタム系の細胞壁合成阻害薬cell wall synthesis inhibitors細胞壁合成阻害薬（cell wall synthesis inhibitors）cell wall synthesis inhibitors（細胞壁合成阻害薬）（バンコマイシン・ダプトマイシンdaptomycinダプトマイシン（daptomycin）daptomycin（ダプトマイシン）・バシトラシンbacitracinバシトラシン（bacitracin）bacitracin（バシトラシン））は別項で扱う。