抗菌薬耐性の機構（例）

🧠 耐性は「元から持っている（内因性）」か「後から獲得した（外因性）」かの2択、機序は「壊す・出す・変える・逃げる・迂回する」の5パターンに集約できる。 酵素で薬を不活化する（β-ラクタマーゼ）、ポンプで薬を排出する（efflux pump）、標的を変える（PBP・リボソーム結合部位ribosome binding siteリボソーム結合部位（ribosome binding site）ribosome binding site（リボソーム結合部位）の変異）、薬が届く前に透過性を落とす（porin変異）、そして代謝経路自体を迂回する（葉酸合成folate synthesis葉酸合成（folate synthesis）folate synthesis（葉酸合成）の別経路）——この5つのレンズで個々の薬剤の耐性機序resistance mechanism耐性機序（resistance mechanism）resistance mechanism（耐性機序）を読み解くと暗記量が激減する。

耐性の定義

耐性とは、治療濃度の抗菌薬の効果に抵抗し耐える（withstand / tolerate）細菌の能力である。臨床的には、MIC（minimum inhibitory concentration、最小発育阻止濃度minimum inhibitory concentration, MIC最小発育阻止濃度（minimum inhibitory concentration, MIC）minimum inhibitory concentration, MIC（最小発育阻止濃度））が宿主に投与可能な最大用量を上回っている状態を指す。

• 耐性は自然現象であり、一部の病原体は特定の抗菌薬クラスに元来抵抗性を持つ
• すべての細菌は耐性を発達または獲得する能力を持つ
• 抗菌薬の使用そのものが選択圧selective pressure選択圧（selective pressure）selective pressure（選択圧）を生み、耐性の拡大を促す

抗菌薬耐性サイクル

抗菌薬の使用そのものが耐性拡大の悪循環を生む。

flowchart TD
    A["抗菌薬使用の増加"] --> B["耐性株の増加"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='empiric therapy'>経験的治療</span>の無効化<br>→ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='incidence rate'>罹患率</span>上昇・抗菌薬追加"]
    C --> D["入院の増加"]
    D --> E["医療資源使用の増加"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='therapeutic options'>治療選択</span>肢の枯渇<br>→ 抗菌薬追加・死亡率上昇"]
    F --> A

耐性の遺伝的基盤——水平伝播

異なる菌種間で耐性遺伝子が広がる仕組みを水平伝播horizontal transmission (of genes: horizontal gene transfer)水平伝播（horizontal transmission (of genes: horizontal gene transfer)）horizontal transmission (of genes: horizontal gene transfer)（水平伝播）という。

💡 トランスポゾンtransposonトランスポゾン（transposon）transposon（トランスポゾン）（可動遺伝因子）はプラスミドと染色体の間を「飛び移る」ことができる遺伝因子で、上記いずれの伝播経路にも便乗して運ばれうる。複数の耐性遺伝子をひとまとめにして伝播させるため、多剤耐性の拡大に大きく寄与する。

1. 薬剤耐性antimicrobial resistance, AMR薬剤耐性（antimicrobial resistance, AMR）antimicrobial resistance, AMR（薬剤耐性）変異株variant strain変異株（variant strain）variant strain（変異株）の選択：変異は抗菌薬の有無に関わらず自然に生じる。抗菌薬は感受性株より耐性株の生存を有利にする「選択剤」として働くにすぎない。耐性化した菌は死滅せず分裂を続け、最終的に集団全体が耐性化する
2. プラスミド媒介耐性：プラスミドは複数薬剤への耐性を同時に媒介することが多く、細胞間の伝達率が非常に高い。宿主染色体とは独立に複製するため、菌体内に多コピー存在しうる。同種homologous同種（homologous）homologous（同種）だけでなく異なる種・属にも伝達されうる
3. トランスポゾンtransposonトランスポゾン（transposon）transposon（トランスポゾン）媒介耐性

内因性耐性の基本機序

内因性耐性intrinsic resistance内因性耐性（intrinsic resistance）intrinsic resistance（内因性耐性）とは、その細菌が遺伝的にもともとその抗菌薬に抵抗性であることを意味する。

• 受容体（標的）が存在しない
• 細菌自身がその抗菌薬を産生している（自己耐性）
• 細胞壁がバリアとなる（グラム陰性菌）、または細胞壁自体が存在しない（マイコプラズマMycoplasmaマイコプラズマ（Mycoplasma）Mycoplasma（マイコプラズマ））
• 薬剤の輸送システムを欠く
• 受容体部位での薬剤濃度が低い

外因性耐性

外因性耐性acquired resistance外因性耐性（acquired resistance）acquired resistance（外因性耐性）とは、本来感受性であった細菌が新たに耐性を獲得することを指す。遺伝子発現の変化はプラスミド（染色体外）または染色体にコードされ、他の菌に伝達されうる。

耐性拡大の素因

• 抗菌薬の過剰使用（不要・無効な軽症感染への使用）
• 抗菌薬の誤用（処方された治療コースを完遂completion (of a treatment course)完遂（completion (of a treatment course)）completion (of a treatment course)（完遂）しない）
• 感染原因菌に特異的でない抗菌薬の使用
• 院内感染対策プロトコルの不徹底
• 新規抗菌薬開発の困難さ
• 世界的な拡散の容易さ
• 獣医領域での抗菌薬の過剰使用

獲得耐性の4つの分子機序

具体的な抗菌薬ごとの耐性機序

耐性菌の略語

まとめ

• 耐性は自然現象であり、抗菌薬の使用そのものが選択圧selective pressure選択圧（selective pressure）selective pressure（選択圧）となって耐性株を拡大させる「抗菌薬耐性サイクルantibiotic resistance cycle抗菌薬耐性サイクル（antibiotic resistance cycle）antibiotic resistance cycle（抗菌薬耐性サイクル）」を生む。
• 耐性遺伝子は接合（プラスミド）・形質導入transduction形質導入（transduction）transduction（形質導入）（ファージ）・形質転換（遊離DNA取り込み）という水平伝播horizontal transmission (of genes: horizontal gene transfer)水平伝播（horizontal transmission (of genes: horizontal gene transfer)）horizontal transmission (of genes: horizontal gene transfer)（水平伝播）により菌種を超えて拡散し、トランスポゾンtransposonトランスポゾン（transposon）transposon（トランスポゾン）がこれに便乗する。
• 内因性耐性intrinsic resistance内因性耐性（intrinsic resistance）intrinsic resistance（内因性耐性）は標的の不在・細胞壁バリア・輸送系の欠如など、その菌に元から備わった性質による。
• 外因性（獲得）耐性の分子機序molecular mechanism分子機序（molecular mechanism）molecular mechanism（分子機序）は、酵素不活化・透過性低下・排出ポンプefflux pumps排出ポンプ（efflux pumps）efflux pumps（排出ポンプ）・標的変化・代謝経路迂回の5つに整理できる。
• βラクタム系（β-ラクタマーゼ、ESBL、MBL）、バンコマイシン（VRE・VISA・VRSA）、アミノグリコシド系、マクロライド系、キノロン系はそれぞれ固有の耐性機序resistance mechanism耐性機序（resistance mechanism）resistance mechanism（耐性機序）を持ち、MRSA・PRPなどの略語とセットで押さえておくと臨床問題に強くなる。