薬剤耐性と抗菌薬適正使用

🧠 全体像：薬剤耐性antimicrobial resistance, AMR薬剤耐性（antimicrobial resistance, AMR）antimicrobial resistance, AMR（薬剤耐性）は、微生物が薬剤存在下でも生存・増殖できる性質である。耐性菌診療では菌名だけで薬を決めず、感染か保菌か、感染部位、重症度、耐性機序resistance mechanism耐性機序（resistance mechanism）resistance mechanism（耐性機序）、感受性、感染源コントロールsource control感染源コントロール（source control）source control（感染源コントロール）を統合する。抗菌薬適正使用antimicrobial stewardship抗菌薬適正使用（antimicrobial stewardship）antimicrobial stewardship（抗菌薬適正使用）は「使わない」活動ではなく、必要な患者へ最適な薬を最適な量・経路・期間で届ける活動である。

耐性の分類

MDR、XDR、PDRは菌種ごとに定義された抗菌薬カテゴリーで判定し、単純に「3剤耐性」などと全菌種へ共通適用しない。

判定には必要な全カテゴリーの感受性試験susceptibility test感受性試験（susceptibility test）susceptibility test（感受性試験）が必要で、日常用語としての「多剤耐性」と監視定義を混同しない。

主な耐性機序

flowchart TD
  A["抗菌薬曝露"] --> B["感受性菌が減少"]
  B --> C["耐性菌が選択される"]
  D["突然変異"] --> E["標的変化・透過性低下"]
  F["プラスミド・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transposon'>トランスポゾン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='integron'>インテグロン</span>"] --> G["耐性遺伝子を獲得"]
  E --> C
  G --> C
  C --> H["患者内で増殖"]
  H --> I["接触・環境・医療器具で伝播"]

耐性遺伝子の水平伝播

抗菌薬は耐性を目的をもって「作る」というより、既存または新生した耐性集団を選択する。患者、病棟、地域、環境をまたぐワンヘルスの問題である。

検査結果の読み方

感受性試験

• MICを臨床ブレイクポイントbreakpointブレイクポイント（breakpoint）breakpoint（ブレイクポイント）と比較し、S/I/Rなどで報告する。
• ブレイクポイントbreakpointブレイクポイント（breakpoint）breakpoint（ブレイクポイント）は投与量・投与法、感染部位、PK/PD、臨床成績を含むため更新される。
• 「感受性」は標準曝露または増量曝露での成功可能性を示し、感染源未処置や到達不良を補えない。
• 尿分離菌の感受性薬でも、ニトロフラントインnitrofurantoinニトロフラントイン（nitrofurantoin）nitrofurantoin（ニトロフラントイン）のように血中・腎実質感染へ使えない薬がある。

検査の順序

flowchart TD
  A["感染を疑い良質な検体採取"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='species-level identification'>菌種同定</span>とMIC"]
  B --> C["過去培養・局所耐性率と比較"]
  C --> D{"重要な耐性表現型"}
  D -->|"あり"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='carbapenemase'>カルバペネマーゼ</span>等の機序検査"]
  D -->|"なし"| F["最<span class='jp-term jp-term-diagram' title='narrow-spectrum'>狭域</span>の有効薬へ"]
  E --> G["機序・感染部位に合う薬を選択"]
  G --> H["用量最適化・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='source control'>感染源コントロール</span>"]
  F --> H

迅速耐性遺伝子検査genetic testing遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査）は治療を早めるが、検出対象外の機序があり、遺伝子保有と発現が一致しないこともある。培養・MICと臨床像を合わせる。

主要なグラム陰性耐性菌

以下はIDSA 2024 AMR guidanceに沿う概念整理であり、個々の治療は最新感受性、感染部位、薬剤承認・入手性、専門家expert専門家（expert）expert（専門家）相談で決める。

ESBL産生腸内細菌目

• ESBLは多くのペニシリン、セファロスポリン、アズトレオナムaztreonamアズトレオナム（aztreonam）aztreonam（アズトレオナム）を分解するが、通常カルバペネムcarbapenemカルバペネム（carbapenem）carbapenem（カルバペネム）は保たれる。
• 単純性膀胱炎uncomplicated cystitis単純性膀胱炎（uncomplicated cystitis）uncomplicated cystitis（単純性膀胱炎）では感受性があればニトロフラントインnitrofurantoinニトロフラントイン（nitrofurantoin）nitrofurantoin（ニトロフラントイン）、TMP-SMXなどを優先できる。
• 腎盂腎炎・複雑性UTIcomplicated urinary tract infection複雑性UTI（complicated urinary tract infection）complicated urinary tract infection（複雑性UTI）では感受性があるTMP-SMXまたはフルオロキノロン、使用できなければカルバペネムcarbapenemカルバペネム（carbapenem）carbapenem（カルバペネム）を選ぶ。
• 尿路外感染ではカルバペネムcarbapenemカルバペネム（carbapenem）carbapenem（カルバペネム）が基本で、安定後はバイオアベイラビリティbioavailabilityバイオアベイラビリティ（bioavailability）bioavailability（バイオアベイラビリティ）の高い経口薬oral drugs経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬）へ切替可能な例がある。

AmpC産生リスク腸内細菌目

Enterobacter cloacae complex、Klebsiella aerogenes、Citrobacter freundiiなどは誘導型AmpCを持ち、セフトリアキソン治療中に耐性化し得る。

• セフェピムcefepimeセフェピム（cefepime）cefepime（セフェピム）はAmpCに比較的安定で、感受性と感染部位が適切なら選択肢となる。
• 重症、高接種菌量、他機序併存ではカルバペネムcarbapenemカルバペネム（carbapenem）carbapenem（カルバペネム）を検討する。
• Morganella、Providencia、Serratiaをすべて高リスクAmpC菌として機械的に同じ扱いにしない。

カルバペネム耐性腸内細菌目

まずカルバペネマーゼcarbapenemaseカルバペネマーゼ（carbapenemase）carbapenemase（カルバペネマーゼ）の種類を確認する。

旧来の「カルバペネムcarbapenemカルバペネム（carbapenem）carbapenem（カルバペネム）＋コリスチンcolistinコリスチン（colistin）colistin（コリスチン）＋アミノグリコシド」の毒性が高い併用を、新規有効βラクタムがあるのに優先しない。

難治耐性緑膿菌

難治耐性difficult-to-treat resistance, DTR難治耐性（difficult-to-treat resistance, DTR）difficult-to-treat resistance, DTR（難治耐性）は、主要な従来抗緑膿菌薬が使えない表現型である。

• 従来βラクタムに感受性が残れば、カルバペネムcarbapenemカルバペネム（carbapenem）carbapenem（カルバペネム）温存のため高用量延長投与を優先する。
• DTRではセフトロザンceftolozaneセフトロザン（ceftolozane）ceftolozane（セフトロザン）/タゾバクタムtazobactamタゾバクタム（tazobactam）tazobactam（タゾバクタム）、セフタジジム/アビバクタムavibactamアビバクタム（avibactam）avibactam（アビバクタム）、イミペネムimipenemイミペネム（imipenem）imipenem（イミペネム）/レレバクタムrelebactamレレバクタム（relebactam）relebactam（レレバクタム）、セフィデロコルcefiderocolセフィデロコル（cefiderocol）cefiderocol（セフィデロコル）などから感受性で選ぶ。
• メタロβラクタマーゼmetallo-beta-lactamaseメタロβラクタマーゼ（metallo-beta-lactamase）metallo-beta-lactamase（メタロβラクタマーゼ）産生ではセフィデロコルcefiderocolセフィデロコル（cefiderocol）cefiderocol（セフィデロコル）などを検討する。

カルバペネム耐性アシネトバクター・バウマニ

• スルバクタムsulbactamスルバクタム（sulbactam）sulbactam（スルバクタム）/デュルロバクタムsulbactam/durlobactamデュルロバクタム（sulbactam/durlobactam）sulbactam/durlobactam（デュルロバクタム）＋イミペネムimipenemイミペネム（imipenem）imipenem（イミペネム）/シラスタチンcilastatinシラスタチン（cilastatin）cilastatin（シラスタチン）またはメロペネムmeropenemメロペネム（meropenem）meropenem（メロペネム）が優先候補となる。
• 入手できなければ高用量アンピシリン/スルバクタムsulbactamスルバクタム（sulbactam）sulbactam（スルバクタム）を含む併用療法を検討する。
• コリスチンcolistinコリスチン（colistin）colistin（コリスチン）は腎・神経毒neurotoxin神経毒（neurotoxin）neurotoxin（神経毒）性と不安定な曝露があり、「唯一の最終手段」でも安全な単剤でもない。

主要なグラム陽性耐性菌

ダプトマイシンdaptomycinダプトマイシン（daptomycin）daptomycin（ダプトマイシン）は肺サーファクタントpulmonary surfactant肺サーファクタント（pulmonary surfactant）pulmonary surfactant（肺サーファクタント）で失活するため肺炎に用いない。黄色ブドウ球菌菌血症では感染性心内膜炎infective endocarditis, IE感染性心内膜炎（infective endocarditis, IE）infective endocarditis, IE（感染性心内膜炎）、デバイス、膿瘍を探し、陰性化を確認する。

細菌以外の耐性

• Candida auris：医療施設内で伝播し、アゾールazoleアゾール（azole）azole（アゾール）やエキノキャンディンechinocandinエキノキャンディン（echinocandin）echinocandin（エキノキャンディン）を含む多剤耐性があり得る。菌種同定species-level identification菌種同定（species-level identification）species-level identification（菌種同定）、感受性、接触予防策contact precautions接触予防策（contact precautions）contact precautions（接触予防策）が重要。
• アゾールazoleアゾール（azole）azole（アゾール）耐性Aspergillus：環境アゾールazoleアゾール（azole）azole（アゾール）曝露と患者内選択の双方があり、地域疫学と感受性で治療する。
• HIV：不十分な併用・服薬不良で耐性が選択される。遺伝子型耐性検査に基づき、活性のある併用抗レトロウイルス療法combined antiretroviral therapy, cART併用抗レトロウイルス療法（combined antiretroviral therapy, cART）combined antiretroviral therapy, cART（併用抗レトロウイルス療法）を維持する。
• マラリア：アルテミシニンartemisininアルテミシニン（artemisinin）artemisinin（アルテミシニン）部分耐性partial resistance部分耐性（partial resistance）partial resistance（部分耐性）などを地域別に監視し、推奨併用療法を単剤化しない。
• インフルエンザ：ノイラミニダーゼ阻害薬neuraminidase inhibitorノイラミニダーゼ阻害薬（neuraminidase inhibitor）neuraminidase inhibitor（ノイラミニダーゼ阻害薬）耐性は免疫不全者の遷延複製などで問題となる。

抗菌薬適正使用

患者ごとの実践

組織としての介入

• 感染症・薬剤師による前承認と処方後監査・フィードバック
• 施設アンチバイオグラムantibiogramアンチバイオグラム（antibiogram）antibiogram（アンチバイオグラム）と症候別治療指針
• 培養採取、迅速診断intraoperative diagnosis迅速診断（intraoperative diagnosis）intraoperative diagnosis（迅速診断）、選択的感受性報告
• 抗菌薬使用量、Clostridioides difficile感染、耐性率、臨床転帰の監視
• 手指衛生hand hygiene手指衛生（hand hygiene）hand hygiene（手指衛生）、接触予防策contact precautions接触予防策（contact precautions）contact precautions（接触予防策）、環境清掃、デバイス管理、ワクチン

WHO AWaRe分類では、一般的感染で優先するアクセス、耐性選択リスクが高く監視するウォッチ、最後に温存するリザーブに分ける。分類は個々の患者で有効薬を遅らせるためではなく、集団レベルの質改善に用いる。

まとめ

• AMRは自然耐性intrinsic resistance自然耐性（intrinsic resistance）intrinsic resistance（自然耐性）、突然変異、水平伝播horizontal transmission (of genes: horizontal gene transfer)水平伝播（horizontal transmission (of genes: horizontal gene transfer)）horizontal transmission (of genes: horizontal gene transfer)（水平伝播）、抗菌薬による選択、医療環境での伝播が連鎖して生じる。
• 菌名だけでなく、耐性機序resistance mechanism耐性機序（resistance mechanism）resistance mechanism（耐性機序）、MIC、感染部位、重症度、感染源を統合して薬剤を選ぶ。
• ESBL、AmpC、CRE、DTR-Pseudomonas、CRABでは機序別の新規βラクタムを含む選択肢があり、コリスチンcolistinコリスチン（colistin）colistin（コリスチン）だけが最終薬ではない。
• 適正使用は、迅速な有効治療と48〜72時間の中止・狭域narrow-spectrum狭域（narrow-spectrum）narrow-spectrum（狭域）化・経口化・短期化を両立させる。