Medical Microbiology · 1/22
抗結核薬
Antituberculotic drugs
🧠 結核菌Mycobacterium tuberculosis結核菌（Mycobacterium tuberculosis）Mycobacterium tuberculosis（結核菌）は増殖が遅く、菌体の脂質に富む細胞壁に守られているため、単剤ではすぐ耐性化する。「第I相で叩き潰し、第II相（RI）で仕上げる」という2段階・複数薬剤の併用こそが、耐性結核MDR/XDR-TB耐性結核（MDR/XDR-TB）MDR/XDR-TB（耐性結核）を防ぐための核心戦略である。
結核菌はなぜ特別か
遅増殖性の抗酸菌は、他の一般細菌感染に用いる抗菌薬の多くに抵抗性を示す。そのため、患者は長期間（最低6〜9ヶ月）にわたり複数の抗菌薬を服用しなければならない。そうしなければ耐性株が出現してしまう。
第一選択薬
第一選択薬First-line drugs第一選択薬（First-line drugs）First-line drugs（第一選択薬）に共通する特徴：
- いずれも肝毒性を持つ
- いずれも経口投与oral経口投与（oral）oral（経口投与）
- 組織移行性tissue penetration組織移行性（tissue penetration）tissue penetration（組織移行性）が高く、乾酪壊死巣caseous granuloma乾酪壊死巣（caseous granuloma）caseous granuloma（乾酪壊死巣）の中心部にまで到達する必要がある
| 相 | 期間 | 薬剤（頭文字） |
|---|---|---|
| 第I相 | 最初の2ヶ月 | RIPE：リファンピシン・イソニアジドisoniazid, Hイソニアジド（isoniazid, H）isoniazid, H（イソニアジド）（Isoniazid, INH）・ピラジナミドpyrazinamide, Zピラジナミド（pyrazinamide, Z）pyrazinamide, Z（ピラジナミド）（Pyrazinamide）・エタンブトールethambutol, Eエタンブトール（ethambutol, E）ethambutol, E（エタンブトール）（Ethambutol） |
| 第II相 | 4〜7ヶ月 | RI：リファンピシン・イソニアジドisoniazid, Hイソニアジド（isoniazid, H）isoniazid, H（イソニアジド） |
⭐ 「RIPE」（第I相4剤）と後述の「QAPL」（第二選択薬Second-line drugs：QAPL第二選択薬（Second-line drugs：QAPL）Second-line drugs：QAPL（第二選択薬）4系統）の頭文字は、結核治療薬を覚える定番の語呂合わせ。
各薬剤の一般によく知られる作用機序（下表）は、結核菌Mycobacterium tuberculosis結核菌（Mycobacterium tuberculosis）Mycobacterium tuberculosis（結核菌）に特有の細胞壁成分・代謝を標的にすることで高い選択毒性selective toxicity選択毒性（selective toxicity）selective toxicity（選択毒性）を実現している。
| 薬剤 | 主な作用機序 |
|---|---|
| リファンピシン | DNA依存性RNAポリメラーゼDNA-dependent RNA polymeraseDNA依存性RNAポリメラーゼ（DNA-dependent RNA polymerase）DNA-dependent RNA polymerase（DNA依存性RNAポリメラーゼ）を阻害し、RNA合成の開始を妨げる（詳細は核酸合成nucleic acid synthesis核酸合成（nucleic acid synthesis）nucleic acid synthesis（核酸合成）レベルで作用する抗菌薬を参照） |
| イソニアジドINHイソニアジド（INH）INH（イソニアジド） | プロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）。菌のカタラーゼ-ペルオキシダーゼKatGペルオキシダーゼ（KatG）KatG（ペルオキシダーゼ）により活性化され、InhAを阻害してミコール酸mycolic acidミコール酸（mycolic acid）mycolic acid（ミコール酸）合成を阻害する。ミコール酸mycolic acidミコール酸（mycolic acid）mycolic acid（ミコール酸）は抗酸菌特有の細胞壁成分であり、他の細菌には存在しないため選択毒性selective toxicity選択毒性（selective toxicity）selective toxicity（選択毒性）が高い |
| ピラジナミドpyrazinamide, Zピラジナミド（pyrazinamide, Z）pyrazinamide, Z（ピラジナミド） | プロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）。菌のピラジナミダーゼpyrazinamidaseピラジナミダーゼ（pyrazinamidase）pyrazinamidase（ピラジナミダーゼ）によりピラジン酸pyrazinoic acidピラジン酸（pyrazinoic acid）pyrazinoic acid（ピラジン酸）に変換され、酸性環境（乾酪壊死巣caseous granuloma乾酪壊死巣（caseous granuloma）caseous granuloma（乾酪壊死巣）・マクロファージ内）で膜機能を障害する |
| エタンブトールethambutol, Eエタンブトール（ethambutol, E）ethambutol, E（エタンブトール） | アラビノシルトランスフェラーゼarabinosyl transferaseアラビノシルトランスフェラーゼ（arabinosyl transferase）arabinosyl transferase（アラビノシルトランスフェラーゼ）を阻害し、細胞壁構成成分であるアラビノガラクタンarabinogalactanアラビノガラクタン（arabinogalactan）arabinogalactan（アラビノガラクタン）の合成を障害する |
MDR-TB と XDR-TB
| 略語 | 定義 |
|---|---|
| MDR-TBmultidrug-resistant tuberculosisMDR-TB（multidrug-resistant tuberculosis）multidrug-resistant tuberculosis（MDR-TB）（multidrug-resistant M. tuberculosis） | 少なくともイソニアジドisoniazid, Hイソニアジド（isoniazid, H）isoniazid, H（イソニアジド）とリファンピシンに耐性 |
| XDR-TBextensively drug-resistant tuberculosisXDR-TB（extensively drug-resistant tuberculosis）extensively drug-resistant tuberculosis（XDR-TB）（extensively drug-resistant M. tuberculosis） | フルオロキノロン系fluoroquinoloneフルオロキノロン系（fluoroquinolone）fluoroquinolone（フルオロキノロン系）および第二選択薬Second-line drugs：QAPL第二選択薬（Second-line drugs：QAPL）Second-line drugs：QAPL（第二選択薬）のうち少なくとも1つに耐性（潜在的に治療不能） |
⚠️ MDR-TBmultidrug-resistant tuberculosisMDR-TB（multidrug-resistant tuberculosis）multidrug-resistant tuberculosis（MDR-TB）・XDR-TBextensively drug-resistant tuberculosisXDR-TB（extensively drug-resistant tuberculosis）extensively drug-resistant tuberculosis（XDR-TB）のいずれも、治療には第二選択薬Second-line drugs：QAPL第二選択薬（Second-line drugs：QAPL）Second-line drugs：QAPL（第二選択薬）を18〜24ヶ月という長期間使用する必要がある。感染巣locus of infection感染巣（locus of infection）locus of infection（感染巣）を除去するために外科的切除が必要になることもある。
第二選択薬（QAPL）
- Quinolones（キノロン系）
- Aminoglycosides（アミノグリコシド系、ストレプトマイシンstreptomycinストレプトマイシン（streptomycin）streptomycin（ストレプトマイシン）など）
- Polypeptides（ポリペプチド系）
- Linezolid（リネゾリド）
化学予防
| 対象 | 予防薬 |
|---|---|
| HIV陽性者で M. tuberculosis に曝露 | イソニアジドisoniazid, Hイソニアジド（isoniazid, H）isoniazid, H（イソニアジド）（6〜9ヶ月）またはリファンピシン（4ヶ月） |
| AIDS患者でCD4陽性T細胞数 <50/μL（M. avium complexの予防） | クラリスロマイシンclarithromycinクラリスロマイシン（clarithromycin）clarithromycin（クラリスロマイシン） |
免疫予防
BCGワクチンBCG vaccineBCGワクチン（BCG vaccine）BCG vaccine（BCGワクチン）（bacillus Calmette-Guérin）：弱毒化attenuation弱毒化（attenuation）attenuation（弱毒化）した M. bovis を用いる生ワクチン。
- 結核が流行している国で使用され、大きな罹患・死亡負担の軽減に寄与する
- 幼少期に接種（成人での効果は低い）
- 免疫不全患者（HIV感染者など）には使用できない（生ワクチンのため）
flowchart TD
A["治療開始"] --> B["第I相 (2ヶ月)<br>RIPE: リファンピシン+<span class='jp-term jp-term-diagram' title='isoniazid, H'>イソニアジド</span>+<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyrazinamide, Z'>ピラジナミド</span>+<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ethambutol, E'>エタンブトール</span>"]
B --> C["第II相 (4-7ヶ月)<br>RI: リファンピシン+<span class='jp-term jp-term-diagram' title='isoniazid, H'>イソニアジド</span>"]
C --> D{"薬剤感受性は?"}
D -->|"感受性あり"| E["治療完了<br>(合計6-9ヶ月)"]
D -->|"MDR-TB / XDR-TB"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Second-line drugs：QAPL'>第二選択薬</span> (QAPL)<br>18-24ヶ月<br>±外科的切除"]まとめ
- 結核菌Mycobacterium tuberculosis結核菌（Mycobacterium tuberculosis）Mycobacterium tuberculosis（結核菌）は増殖が遅く、単剤では耐性化しやすいため、長期・多剤併用療法multidrug therapy (combination chemotherapy)多剤併用療法（multidrug therapy (combination chemotherapy)）multidrug therapy (combination chemotherapy)（多剤併用療法）が原則。
- 第I相（2ヶ月、RIPE）→第II相（4〜7ヶ月、RI）の2段階治療が標準。第一選択薬First-line drugs第一選択薬（First-line drugs）First-line drugs（第一選択薬）は共通して肝毒性・経口投与oral経口投与（oral）oral（経口投与）・高い組織移行性tissue penetration組織移行性（tissue penetration）tissue penetration（組織移行性）を持つ。
- MDR-TBmultidrug-resistant tuberculosisMDR-TB（multidrug-resistant tuberculosis）multidrug-resistant tuberculosis（MDR-TB）はイソニアジドisoniazid, Hイソニアジド（isoniazid, H）isoniazid, H（イソニアジド）+リファンピシン耐性、XDR-TBextensively drug-resistant tuberculosisXDR-TB（extensively drug-resistant tuberculosis）extensively drug-resistant tuberculosis（XDR-TB）はさらにフルオロキノロン+第二選択薬Second-line drugs：QAPL第二選択薬（Second-line drugs：QAPL）Second-line drugs：QAPL（第二選択薬）1つ以上に耐性で、治療は第二選択薬QAPL第二選択薬（QAPL）QAPL（第二選択薬）を18〜24ヶ月と長期化する。
- HIV陽性者への曝露後化学予防post-exposure chemoprophylaxis曝露後化学予防（post-exposure chemoprophylaxis）post-exposure chemoprophylaxis（曝露後化学予防）はイソニアジドisoniazid, Hイソニアジド（isoniazid, H）isoniazid, H（イソニアジド）またはリファンピシン、AIDS患者でのCD4 <50/μLでのMAC予防はクラリスロマイシンclarithromycinクラリスロマイシン（clarithromycin）clarithromycin（クラリスロマイシン）。
- BCGワクチンBCG vaccineBCGワクチン（BCG vaccine）BCG vaccine（BCGワクチン）は弱毒生ワクチンattenuated live viral vaccines弱毒生ワクチン（attenuated live viral vaccines）attenuated live viral vaccines（弱毒生ワクチン）であり、免疫不全患者には禁忌である点に注意。