Medical Microbiology · 1/20

核酸合成レベルで作用する抗菌薬

Antibacterial drugs acting at the level of nucleic acid synthesis

応用トピック: 主要抗菌薬I：ペニシリン・セファロスポリン・カルバペネム・グリコペプチド・メトロニダゾール主要抗菌薬II：マクロライド・リンコサミド・リファンピシン・テトラサイクリン・尿路抗菌薬・フルオロキノロン

🧠 核酸合成nucleic acid synthesis核酸合成（nucleic acid synthesis）nucleic acid synthesis（核酸合成）を狙う抗菌薬は「核酸合成nucleic acid synthesis核酸合成（nucleic acid synthesis）nucleic acid synthesis（核酸合成）経路のどこを塞ぐか」で4グループに分かれる。 DNA複製そのものを阻む（キノロン系）、RNA合成を阻む（リファンピシン）、DNAを直接破壊する（メトロニダゾール）、そして核酸の材料である葉酸合成を横取りする（サルファ剤sulfonamidesサルファ剤（sulfonamides）sulfonamides（サルファ剤）・トリメトプリムtrimethoprimトリメトプリム（trimethoprim）trimethoprim（トリメトプリム））。標的酵素はいずれもヒト細胞のものと構造が大きく異なるため、原核細胞Prokaryote原核細胞（Prokaryote）Prokaryote（原核細胞）と真核細胞eukaryote真核細胞（eukaryote）eukaryote（真核細胞）の比較で見た「選択毒性selective toxicity選択毒性（selective toxicity）selective toxicity（選択毒性）」の考え方がここでも一貫している。

核酸合成阻害薬の全体像

作用様式：多くは殺菌的bactericidal殺菌的（bactericidal）bactericidal（殺菌的）
機序は大きく3つ：DNAトポイソメラーゼtopoisomeraseトポイソメラーゼ（topoisomerase）topoisomerase（トポイソメラーゼ）の阻害、DNA依存性RNAポリメラーゼDNA-dependent RNA polymeraseDNA依存性RNAポリメラーゼ（DNA-dependent RNA polymerase）DNA-dependent RNA polymerase（DNA依存性RNAポリメラーゼ）の阻害、DNAそのものの直接破壊
これに加え、核酸の材料となる葉酸合成経路folate synthesis pathway葉酸合成経路（folate synthesis pathway）folate synthesis pathway（葉酸合成経路）を阻害する抗代謝薬（サルファ剤sulfonamidesサルファ剤（sulfonamides）sulfonamides（サルファ剤）・トリメトプリムtrimethoprimトリメトプリム（trimethoprim）trimethoprim（トリメトプリム））も広義にはここに含まれる

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nucleic acid synthesis'>核酸合成</span>経路"] --> B["DNA複製<br>(<span class='jp-term jp-term-diagram' title='DNA gyrase'>DNAジャイレース</span>／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='topoisomerase IV'>トポイソメラーゼIV</span>)"]
    A --> C["RNA合成<br>(<span class='jp-term jp-term-diagram' title='DNA-dependent RNA polymerase'>DNA依存性RNAポリメラーゼ</span>)"]
    A --> D["DNAそのもの<br>(直接損傷)"]
    A --> E["核酸の材料<br>(葉酸経由のプリン/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyrimidine synthesis'>ピリミジン合成</span>)"]
    B --> F["キノロン系"]
    C --> G["リファンピシン"]
    D --> H["メトロニダゾール"]
    E --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sulfonamides'>サルファ剤</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='trimethoprim'>トリメトプリム</span>"]

キノロン系

キノロン系は合成抗菌薬chemotherapeutic agent合成抗菌薬（chemotherapeutic agent）chemotherapeutic agent（合成抗菌薬）であり、最も広く使われる抗菌薬クラスの1つ。

世代	代表薬	特徴
第1世代キノロン	ナリジクス酸nalidixic acidナリジクス酸（nalidixic acid）nalidixic acid（ナリジクス酸）	静菌的bacteriostatic静菌的（bacteriostatic）bacteriostatic（静菌的）、蛋白結合率が高い、主に尿路感染症に使用
フルオロキノロン系fluoroquinoloneフルオロキノロン系（fluoroquinolone）fluoroquinolone（フルオロキノロン系）（第2〜4世代）	シプロフロキサシンciprofloxacinシプロフロキサシン（ciprofloxacin）ciprofloxacin（シプロフロキサシン）（ciprofloxacin）など	中心環にフッ素fluorineフッ素（fluorine）fluorine（フッ素）原子を持つ。蛋白結合率は低い。スペクトルが広く、特にグラム陽性の上気道感染upper respiratory tract infection上気道感染（upper respiratory tract infection）upper respiratory tract infection（上気道感染）に有効。組織・尿への分布が広く、髄液移行CSF penetration髄液移行（CSF penetration）CSF penetration（髄液移行）性も良好

💡 標的はグラム陽性・陰性で異なる。 DNAジャイレースDNA gyraseDNAジャイレース（DNA gyrase）DNA gyrase（DNAジャイレース）（DNA gyrase、トポイソメラーゼIItopoisomerase IIトポイソメラーゼII（topoisomerase II）topoisomerase II（トポイソメラーゼII））のAサブユニットはグラム陰性菌での主標的で、DNAの巻き戻し（unwinding）と複製を妨げ、DNA切断を誘導する。トポイソメラーゼIVtopoisomerase IVトポイソメラーゼIV（topoisomerase IV）topoisomerase IV（トポイソメラーゼIV） はグラム陽性菌での主標的である。

機序：細菌のDNA複製・組換え・修復を阻害する
スペクトル：広域スペクトル。グラム陽性・陰性いずれにも有効
耐性機序resistance mechanism耐性機序（resistance mechanism）resistance mechanism（耐性機序）：ジャイレースgyrase (DNA gyrase)ジャイレース（gyrase (DNA gyrase)）gyrase (DNA gyrase)（ジャイレース）およびトポイソメラーゼIVtopoisomerase IVトポイソメラーゼIV（topoisomerase IV）topoisomerase IV（トポイソメラーゼIV）の構造遺伝子の染色体変異
毒性・副作用：肝毒性の可能性があり腎機能（血清クレアチニンserum creatinine血清クレアチニン（serum creatinine）serum creatinine（血清クレアチニン）など）のモニタリングが重要とされる。小児・妊婦には軟骨・骨の発育障害のリスクがあるため投与を避ける

リファンピシン

機序：DNA依存性RNAポリメラーゼDNA-dependent RNA polymeraseDNA依存性RNAポリメラーゼ（DNA-dependent RNA polymerase）DNA-dependent RNA polymerase（DNA依存性RNAポリメラーゼ）に結合し、RNA合成の開始を阻害する
スペクトル：広域。結核菌Mycobacterium tuberculosis結核菌（Mycobacterium tuberculosis）Mycobacterium tuberculosis（結核菌） に活性が高く、ブドウ球菌・レンサ球菌を含む好気性グラム陽性球菌Gram-positive cocciグラム陽性球菌（Gram-positive cocci）Gram-positive cocci（グラム陽性球菌）にも強い活性を持つ。グラム陰性菌には無効
臨床用途：髄膜炎菌感染の治療・予防にも使用される
耐性機序resistance mechanism耐性機序（resistance mechanism）resistance mechanism（耐性機序）：単剤では耐性化が非常に速いため、必ず他剤と併用する。RNAポリメラーゼ遺伝子の染色体変異による
毒性・副作用：体液（尿・涙・汗など）がオレンジ色になる特徴的な副作用がある

⭐ 抗結核薬Antimycobacterials抗結核薬（Antimycobacterials）Antimycobacterials（抗結核薬）の中核をなす薬剤であり、「単独使用では耐性化が早い」という性質が、結核治療で複数薬剤の併用が必須である理由の一つになっている。

メトロニダゾール

機序：細胞内へ単純拡散simple diffusion単純拡散（simple diffusion）simple diffusion（単純拡散）で入り、細菌のニトロレダクターゼnitro-reductaseニトロレダクターゼ（nitro-reductase）nitro-reductase（ニトロレダクターゼ）によりニトロ基nitro groupニトロ基（nitro group）nitro group（ニトロ基）が還元されてフリーラジカルfree radicalsフリーラジカル（free radicals）free radicals（フリーラジカル）を生成し、宿主DNAを損傷する
スペクトル：嫌気性菌、微好気性菌microaerophilic bacteria微好気性菌（microaerophilic bacteria）microaerophilic bacteria（微好気性菌）、原虫に有効
耐性機序resistance mechanism耐性機序（resistance mechanism）resistance mechanism（耐性機序）：細胞毒性cytotoxicity細胞毒性（cytotoxicity）cytotoxicity（細胞毒性）化合物が宿主DNAと反応する前に排除されることによる

抗代謝薬（核酸合成に影響する代謝拮抗薬）

葉酸は核酸合成nucleic acid synthesis核酸合成（nucleic acid synthesis）nucleic acid synthesis（核酸合成）に必須であり、この経路を標的とする薬剤群がある。

薬剤	標的酵素	略語
サルファ剤sulfonamidesサルファ剤（sulfonamides）sulfonamides（サルファ剤）	ジヒドロプテロイン酸合成酵素dihydropteroic acid synthaseジヒドロプテロイン酸合成酵素（dihydropteroic acid synthase）dihydropteroic acid synthase（ジヒドロプテロイン酸合成酵素）	DHPS
トリメトプリムtrimethoprimトリメトプリム（trimethoprim）trimethoprim（トリメトプリム）	ジヒドロ葉酸還元酵素dihydrofolate reductase (DHFR)ジヒドロ葉酸還元酵素（dihydrofolate reductase (DHFR)）dihydrofolate reductase (DHFR)（ジヒドロ葉酸還元酵素）	DHFR

flowchart TD
    A["PABA<br>(para-aminobenzoic acid)"] -->|"DHPSを阻害<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='sulfonamides'>サルファ剤</span>"| B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dihydrofolate (DHF)'>ジヒドロ葉酸</span><br>dihydrofolate"]
    B -->|"DHFRを阻害<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='trimethoprim'>トリメトプリム</span>"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tetrahydrofolate (THF)'>テトラヒドロ葉酸</span><br>tetrahydrofolate"]
    C --> D["プリン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyrimidine synthesis'>ピリミジン合成</span><br>= <span class='jp-term jp-term-diagram' title='nucleic acid synthesis'>核酸合成</span>"]

サルファ剤sulfonamidesサルファ剤（sulfonamides）sulfonamides（サルファ剤）：パラアミノ安息香酸para-aminobenzoic acid (PABA)パラアミノ安息香酸（para-aminobenzoic acid (PABA)）para-aminobenzoic acid (PABA)（パラアミノ安息香酸）のアナログとして働き、DHPSの競合阻害薬competitive inhibitor競合阻害薬（competitive inhibitor）competitive inhibitor（競合阻害薬）となる。静菌的bacteriostatic静菌的（bacteriostatic）bacteriostatic（静菌的）
トリメトプリムtrimethoprimトリメトプリム（trimethoprim）trimethoprim（トリメトプリム）：DHFRを阻害する。殺菌的bactericidal殺菌的（bactericidal）bactericidal（殺菌的）
トリメトプリムtrimethoprimトリメトプリム（trimethoprim）trimethoprim（トリメトプリム）・スルファメトキサゾールsulfamethoxazoleスルファメトキサゾール（sulfamethoxazole）sulfamethoxazole（スルファメトキサゾール）合剤（ST合剤, co-trimoxazole）
- スペクトル：グラム陽性・陰性に有効。MRSA（メチシリンmethicillinメチシリン（methicillin）methicillin（メチシリン）耐性黄色ブドウ球菌, methicillin-resistant Staphylococcus aureus）にも有効で、ニューモシスチス肺炎Pneumocystis pneumoniaニューモシスチス肺炎（Pneumocystis pneumonia）Pneumocystis pneumonia（ニューモシスチス肺炎）にも非常に有効
- Stenotrophomonas maltophilia、Nocardia、腸内グラム陰性桿菌もカバーする
- 耐性機序resistance mechanism耐性機序（resistance mechanism）resistance mechanism（耐性機序）：DHPS酵素の変異、サルファ剤sulfonamidesサルファ剤（sulfonamides）sulfonamides（サルファ剤）間の交差耐性cross resistance交差耐性（cross resistance）cross resistance（交差耐性）
- 毒性：消化器症状、皮疹（スティーブンス・ジョンソン症候群Stevens-Johnson syndromeスティーブンス・ジョンソン症候群（Stevens-Johnson syndrome）Stevens-Johnson syndrome（スティーブンス・ジョンソン症候群）・中毒性表皮壊死症toxic epidermal necrolysis, TEN中毒性表皮壊死症（toxic epidermal necrolysis, TEN）toxic epidermal necrolysis, TEN（中毒性表皮壊死症）に進展しうる）、血小板減少、白血球減少Leukopenia白血球減少（Leukopenia）Leukopenia（白血球減少）、肝炎、高カリウム血症Hyperkalemia高カリウム血症（Hyperkalemia）Hyperkalemia（高カリウム血症）

まとめ

核酸合成阻害薬nucleic acid synthesis inhibitor核酸合成阻害薬（nucleic acid synthesis inhibitor）nucleic acid synthesis inhibitor（核酸合成阻害薬）は標的により、DNA複製阻害（キノロン系）・RNA合成阻害（リファンピシン）・DNA直接破壊（メトロニダゾール）・葉酸経由の核酸前駆体合成阻害（サルファ剤sulfonamidesサルファ剤（sulfonamides）sulfonamides（サルファ剤）・トリメトプリムtrimethoprimトリメトプリム（trimethoprim）trimethoprim（トリメトプリム））に大別される。
キノロン系はグラム陰性菌でDNAジャイレースDNA gyraseDNAジャイレース（DNA gyrase）DNA gyrase（DNAジャイレース）、グラム陽性菌でトポイソメラーゼIVtopoisomerase IVトポイソメラーゼIV（topoisomerase IV）topoisomerase IV（トポイソメラーゼIV）を主標的とし、小児・妊婦では軟骨障害cartilage toxicity軟骨障害（cartilage toxicity）cartilage toxicity（軟骨障害）のリスクから避けるべき薬剤。
リファンピシンは結核治療の中核だが単剤では耐性化が早く、必ず併用療法とする。体液がオレンジ色になる特徴的な副作用がある。
メトロニダゾールは嫌気性菌・原虫に有効で、細菌のニトロレダクターゼnitro-reductaseニトロレダクターゼ（nitro-reductase）nitro-reductase（ニトロレダクターゼ）による活性化が必須。
サルファ剤sulfonamidesサルファ剤（sulfonamides）sulfonamides（サルファ剤）・トリメトプリムtrimethoprimトリメトプリム（trimethoprim）trimethoprim（トリメトプリム）は葉酸合成経路folate synthesis pathway葉酸合成経路（folate synthesis pathway）folate synthesis pathway（葉酸合成経路）のDHPS・DHFRをそれぞれ阻害し、合剤はMRSAやニューモシスチス肺炎Pneumocystis pneumoniaニューモシスチス肺炎（Pneumocystis pneumonia）Pneumocystis pneumonia（ニューモシスチス肺炎）にも有効な広域抗菌薬broad-spectrum antibiotics広域抗菌薬（broad-spectrum antibiotics）broad-spectrum antibiotics（広域抗菌薬）となる。