Medical Microbiology · 3/26

オルソミクソウイルス

Orthomyxoviruses

応用トピック: インフルエンザ上気道感染症とインフルエンザウイルス性肺炎
微生物: Influenza A virus Influenza B virus Influenza C virus
疾患: インフルエンザライ症候群

🧠 インフルエンザウイルスinfluenza virusインフルエンザウイルス（influenza virus）influenza virus（インフルエンザウイルス）は「小さな変化＝毎年の流行、大きな変化＝数十年に一度の大流行」という2段構えの変異戦略で読む。ゲノムが8分節に分かれているため、点変異が少しずつ蓄積する抗原ドリフトantigenic drift抗原ドリフト（antigenic drift）antigenic drift（抗原ドリフト）では季節性の流行にとどまるが、2つの異なる株が同じ細胞に同時感染co-infection同時感染（co-infection）co-infection（同時感染）して分節を丸ごと交換する抗原シフトantigenic shift抗原シフト（antigenic shift）antigenic shift（抗原シフト）が起こると、免疫のない新型株が誕生し世界的大流行pandemic世界的大流行（pandemic）pandemic（世界的大流行）に至る。後者はインフルエンザA型のみで起こる——B型・C型にはこの「分節交換」という荒業がない。

構造・分類

項目	内容
ゲノム	負鎖ssRNAnegative-sense single-stranded RNA負鎖ssRNA（negative-sense single-stranded RNA）negative-sense single-stranded RNA（負鎖ssRNA）（自前のRNAポリメラーゼを保有）、8分節
増殖部位	核内——RNAウイルスの中で細胞質以外で増殖する例外（もう一つの例外はレトロretroレトロ（retro）retro（レトロ）ウイルス）
外殻outer shell (electron)外殻（outer shell (electron)）outer shell (electron)（外殻）	エンベロープあり、らせん対称helical symmetryらせん対称（helical symmetry）helical symmetry（らせん対称）
分類	7属を含む科。ヒトの主要病原体はInfluenza A virus・Influenza B virus・Influenza C virus

💡 8分節ゲノムこそが遺伝子再集合reassortment遺伝子再集合（reassortment）reassortment（遺伝子再集合）を可能にする物理的基盤。 分節化されたゲノムだからこそ、2株が同じ細胞に共感染coinfection共感染（coinfection）coinfection（共感染）した際に分節単位でシャッフルされる——これがインフルエンザだけが持つ抗原シフトantigenic shift抗原シフト（antigenic shift）antigenic shift（抗原シフト）の仕組みである。

伝播・病原性

飛沫respiratory droplets飛沫（respiratory droplets）respiratory droplets（飛沫）感染が主体
唾液・血液・便などの体液を介しても伝播しうる

細胞侵入cell entry細胞侵入（cell entry）cell entry（細胞侵入）・増殖のステップ：

エンベロープ上の糖蛋白ヘマグルチニンhemagglutinin (HA)ヘマグルチニン（hemagglutinin (HA)）hemagglutinin (HA)（ヘマグルチニン）が、肺・咽頭上皮細胞膜上のシアル酸sialic acidシアル酸（sialic acid）sialic acid（シアル酸）に結合する（HAは試験管内で赤血球を凝集させる性質を持つ）
HAには複数の抗原型があり（ヒト感染ではH1・H2・H3が主）、この型が細胞指向性tropism細胞指向性（tropism）tropism（細胞指向性）を決定する。抗HA抗体は同一株の再感染reinfection再感染（reinfection）reinfection（再感染）を防御する
ウイルスはエンドサイトーシスされるが、脱殻uncoating脱殻（uncoating）uncoating（脱殻）には適切なpH環境が必要——これを調整するのがM2蛋白M2 proteinM2蛋白（M2 protein）M2 protein（M2蛋白）（プロトンチャネルproton channelプロトンチャネル（proton channel）proton channel（プロトンチャネル））
核内で複製した後、最初にHAが結合したのと同じシアル酸残基sialic acid residueシアル酸残基（sialic acid residue）sialic acid residue（シアル酸残基）を介して細胞表面に結合する
ノイラミニダーゼneuraminidaseノイラミニダーゼ（neuraminidase）neuraminidase（ノイラミニダーゼ）が細胞膜上のシアル酸sialic acidシアル酸（sialic acid）sialic acid（シアル酸）を切断し、新しいビリオンvirionビリオン（virion）virion（ビリオン）を遊離させる

flowchart TD
  A["HAが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sialic acid'>シアル酸</span>に結合<br>（肺・咽頭上皮細胞）"] --> B["エンドサイトーシス"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='M2 protein'>M2蛋白</span>がpH調整→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='uncoating'>脱殻</span>"]
  C --> D["核内でウイルス複製"]
  D --> E["新規<span class='jp-term jp-term-diagram' title='virion'>ビリオン</span>が細胞表面に結合<br>（HA-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sialic acid'>シアル酸</span>）"]
  E --> F["NAが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sialic acid'>シアル酸</span>を切断→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='virion'>ビリオン</span>遊離"]

抗原ドリフト vs 抗原シフト

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='influenza virus'>インフルエンザウイルス</span>の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='genome mutation'>ゲノム変異</span>"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antigenic drift'>抗原ドリフト</span><br>（antigenic drift）"]
  A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antigenic shift'>抗原シフト</span><br>（antigenic shift）"]
  B --> D["HA・NAの点変異<br>（A型・B型）"]
  C --> E["2株の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='coinfection'>共感染</span>による<br>分節の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reassortment'>遺伝子再集合</span><br>（A型のみ）"]
  D --> F["季節性流行<br>（epidemic）"]
  E --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pandemic'>世界的大流行</span><br>（pandemic）<br>頻度は稀だが重症化しやすい"]

項目	抗原ドリフトantigenic drift抗原ドリフト（antigenic drift）antigenic drift（抗原ドリフト）	抗原シフトantigenic shift抗原シフト（antigenic shift）antigenic shift（抗原シフト）
機序	HA・NA遺伝子の点変異	2株の共感染coinfection共感染（coinfection）coinfection（共感染）による分節の遺伝子再集合reassortment遺伝子再集合（reassortment）reassortment（遺伝子再集合）
対象	インフルエンザA型・B型	インフルエンザA型のみ
結果	季節性・地域流行endemic (local endemicity)地域流行（endemic (local endemicity)）endemic (local endemicity)（地域流行）	世界的大流行pandemic世界的大流行（pandemic）pandemic（世界的大流行）
頻度・重症度	頻繁・比較的軽度	稀だがより重篤

⭐ 「抗原シフトantigenic shift抗原シフト（antigenic shift）antigenic shift（抗原シフト）はA型のみ」は頻出ポイント。 B型・C型は遺伝子再集合reassortment遺伝子再集合（reassortment）reassortment（遺伝子再集合）を起こす動物リザーバーanimal reservoir動物リザーバー（animal reservoir）animal reservoir（動物リザーバー）を持たないため、パンデミックpandemicパンデミック（pandemic）pandemic（パンデミック）の原因にはならない。

臨床像

インフルエンザ（Influenza A・B・C）：上気道〜下気道感染
- 咳嗽、頭痛、高熱、筋肉痛、倦怠Malaise倦怠（Malaise）Malaise（倦怠）感、悪寒
- 小児ではGI症状（下痢・嘔吐）を伴うことがある
- 合併症：肺炎、気管支炎

⚠️ ギラン・バレー症候群Guillain-Barré syndromeギラン・バレー症候群（Guillain-Barré syndrome）Guillain-Barré syndrome（ギラン・バレー症候群）（Guillain-Barré syndrome）との関連。インフルエンザ感染後に上行性の弛緩性麻痺flaccid paralysis弛緩性麻痺（flaccid paralysis）flaccid paralysis（弛緩性麻痺）（足先から上行）を来しうる。髄液所見は蛋白上昇・細胞数正常という蛋白細胞解離albuminocytologic dissociation蛋白細胞解離（albuminocytologic dissociation）albuminocytologic dissociation（蛋白細胞解離）が特徴的。

診断

臨床診断、またはHA血清型別serotyping血清型別（serotyping）serotyping（血清型別）によるウイルス型の同定

治療・予防

薬剤	機序	特記事項
アマンタジンamantadineアマンタジン（amantadine）amantadine（アマンタジン）（Amantadine）・リマンタジンrimantadineリマンタジン（rimantadine）rimantadine（リマンタジン）	M2蛋白M2 proteinM2蛋白（M2 protein）M2 protein（M2蛋白）を阻害し脱殻uncoating脱殻（uncoating）uncoating（脱殻）・複製を阻止	A型にのみ有効——B型はM2蛋白M2 proteinM2蛋白（M2 protein）M2 protein（M2蛋白）を持たないため無効
オセルタミビルoseltamivirオセルタミビル（oseltamivir）oseltamivir（オセルタミビル）（Oseltamivir、商品名タミフル）	NA阻害薬——新規ビリオンvirionビリオン（virion）virion（ビリオン）の遊離を阻止	発症後72時間以内の投与が必須（ビリオンvirionビリオン（virion）virion（ビリオン）遊離後は無効）

⚠️ インフルエンザ感染後の小児にアスピリンは禁忌。 アスピリン投与によりライ症候群Reye's syndromeライ症候群（Reye's syndrome）Reye's syndrome（ライ症候群）（脂肪肝fatty liver脂肪肝（fatty liver）fatty liver（脂肪肝）、肝不全、脳症、発熱、発疹、嘔吐を特徴とする）を誘発しうる。

予防： インフルエンザワクチンInfluenza virus vaccinesインフルエンザワクチン（Influenza virus vaccines）Influenza virus vaccines（インフルエンザワクチン）
- 3価ワクチン：A型2株＋B型1株
- 4価ワクチン：A型2株＋B型2株
- 不活化（死菌）ワクチン：筋肉内注射intramuscular injection筋肉内注射（intramuscular injection）intramuscular injection（筋肉内注射）
- 弱毒生ワクチンattenuated live viral vaccines弱毒生ワクチン（attenuated live viral vaccines）attenuated live viral vaccines（弱毒生ワクチン）：経鼻噴霧

まとめ

Orthomyxovirus科は負鎖ssRNAnegative-sense single-stranded RNA負鎖ssRNA（negative-sense single-stranded RNA）negative-sense single-stranded RNA（負鎖ssRNA）・8分節ゲノムを持ち、核内で複製する数少ないRNAウイルス（もう一つの例外はレトロretroレトロ（retro）retro（レトロ）ウイルス）。主要病原体はインフルエンザA・B・C。
HAがシアル酸sialic acidシアル酸（sialic acid）sialic acid（シアル酸）に結合して感染を開始し、M2蛋白M2 proteinM2蛋白（M2 protein）M2 protein（M2蛋白）によるpH調整で脱殻uncoating脱殻（uncoating）uncoating（脱殻）、核内複製endomitosis内複製（endomitosis）endomitosis（内複製）後にNAがシアル酸sialic acidシアル酸（sialic acid）sialic acid（シアル酸）を切断してビリオンvirionビリオン（virion）virion（ビリオン）を遊離させる。
8分節ゲノムにより、点変異による抗原ドリフトantigenic drift抗原ドリフト（antigenic drift）antigenic drift（抗原ドリフト）（季節性流行、A・B型）と、共感染coinfection共感染（coinfection）coinfection（共感染）による分節再集合reassortment再集合（reassortment）reassortment（再集合）＝抗原シフトantigenic shift抗原シフト（antigenic shift）antigenic shift（抗原シフト）（世界的大流行pandemic世界的大流行（pandemic）pandemic（世界的大流行）、A型のみ）という2種類の変異様式を持つ——抗原シフトantigenic shift抗原シフト（antigenic shift）antigenic shift（抗原シフト）がA型限定である点が最重要。
感染後にギラン・バレー症候群Guillain-Barré syndromeギラン・バレー症候群（Guillain-Barré syndrome）Guillain-Barré syndrome（ギラン・バレー症候群）（蛋白細胞解離albuminocytologic dissociation蛋白細胞解離（albuminocytologic dissociation）albuminocytologic dissociation（蛋白細胞解離））を合併しうる。
治療はA型限定のアマンタジンamantadineアマンタジン（amantadine）amantadine（アマンタジン）/リマンタジンrimantadineリマンタジン（rimantadine）rimantadine（リマンタジン）（M2阻害）、A・B型に有効なオセルタミビルoseltamivirオセルタミビル（oseltamivir）oseltamivir（オセルタミビル）（NA阻害、発症72時間以内）。小児にはライ症候群Reye's syndromeライ症候群（Reye's syndrome）Reye's syndrome（ライ症候群）のリスクからアスピリンが禁忌。予防は3価/4価の不活化または弱毒生ワクチンattenuated live viral vaccines弱毒生ワクチン（attenuated live viral vaccines）attenuated live viral vaccines（弱毒生ワクチン）。