乳腺の悪性腫瘍

🧠 全体像：乳癌は基底膜を貫通するかどうかで非浸潤性in situ非浸潤性（in situ）in situ（非浸潤性）（DCIS・LCIS）と浸潤性に分かれ、この一線が予後を大きく左右する。DCISは石灰化＋乳頭Paget病Paget disease of the nipple乳頭Paget病（Paget disease of the nipple）Paget disease of the nipple（乳頭Paget病）、LCISは両側性・多巣性＋E-カドヘリンE-cadherinE-カドヘリン（E-cadherin）E-cadherin（E-カドヘリン）喪失という別々の顔を持つが、いずれも浸潤への足がかりである点は共通する。予後は「サイズ・リンパ節・遠隔転移・グレード・組織型・ホルモン受容体hormone receptorホルモン受容体（hormone receptor）hormone receptor（ホルモン受容体）・HER2」という多因子で決まり、単一の型だけでは決まらない。

概要

• 乳癌 ＝ 女性の癌死の第2位（肺に次ぐ）。
• 症例の75%が50歳超の女性、40歳未満はわずか5%。

危険因子

• 年齢：30歳以降にリスク増加。
• 遺伝：
  • 遺伝性（5〜10%）：BRCA1（50%）、BRCA2（1/3） — DNA修復に関わる腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子）（2ヒット説）。
  • 散発sporadic散発（sporadic）sporadic（散発）性：HER2/NEUの過剰発現overexpression過剰発現（overexpression）overexpression（過剰発現）（EGF受容体ファミリー）。
• 良性乳腺疾患：異型過形成atypical hyperplasia異型過形成（atypical hyperplasia）atypical hyperplasia（異型過形成）、LCIS。
• 外因性エストロゲン（短期のホルモン補充療法hormone replacement therapy (HRT)ホルモン補充療法（hormone replacement therapy (HRT)）hormone replacement therapy (HRT)（ホルモン補充療法））。
• 地理的：北米＋北欧で増加。
• 初産年齢が高い、未産Nulliparity未産（Nulliparity）Nulliparity（未産）。
• 肥満＋高脂肪食high-fat diet (HFD)高脂肪食（high-fat diet (HFD)）high-fat diet (HFD)（高脂肪食）。
• 早発初経early menarche早発初経（early menarche）early menarche（早発初経）、遅発閉経late menopause遅発閉経（late menopause）late menopause（遅発閉経）。

発生機序

遺伝子変化

• 最もよく特徴づけられる：HER2/NEUの過剰発現overexpression過剰発現（overexpression）overexpression（過剰発現）（EGF受容体ファミリー）。
• p53＋RB変異。
• ERがプロモーターの高メチル化hypermethylation高メチル化（hypermethylation）hypermethylation（高メチル化）により不活化。

ホルモンの影響

• エストロゲンが正常・癌細胞の増殖因子growth factor増殖因子（growth factor）growth factor（増殖因子）産生を刺激 → ER＋PRと相互作用 → 自己分泌性autocrine自己分泌性（autocrine）autocrine（自己分泌性）の腫瘍増殖tumor growth腫瘍増殖（tumor growth）tumor growth（腫瘍増殖）。
• 機能性卵巣腫瘍functioning ovarian tumor機能性卵巣腫瘍（functioning ovarian tumor）functioning ovarian tumor（機能性卵巣腫瘍）がエストロゲンを増加 → 閉経後女性の乳癌増加。

形態

• 左乳房 > 右がわずかに多い。
• 外上四分円が好発部位。
• 基底膜貫通に基づき非浸潤性in situ非浸潤性（in situ）in situ（非浸潤性）と浸潤性に分類。

A）非浸潤性（上皮内）癌

非浸潤性乳管癌ductal carcinoma in situ, DCIS非浸潤性乳管癌（ductal carcinoma in situ, DCIS）ductal carcinoma in situ, DCIS（非浸潤性乳管癌）（DCIS / 導管内癌）

• 腫瘍が導管に限局。
• 片側性、閉経前後。
• 面疱癌Comedo carcinoma面疱癌（Comedo carcinoma）Comedo carcinoma（面疱癌）：切断面からクリームcreamクリーム（cream）cream（クリーム）状の壊死物質が滲出。
• しばしば石灰化を伴う（マンモグラフィmammographyマンモグラフィ（mammography）mammography（マンモグラフィ）で検出）。
• 大導管の病変 → 乳頭分泌や乳頭Paget病Paget disease of the nipple乳頭Paget病（Paget disease of the nipple）Paget disease of the nipple（乳頭Paget病）。

乳頭Paget病Paget disease of the nipple乳頭Paget病（Paget disease of the nipple）Paget disease of the nipple（乳頭Paget病）

• 湿疹に似た乳頭のびらん（粗糙化、発赤、軽度潰瘍化ulceration潰瘍化（ulceration）ulceration（潰瘍化））。
• 背景のDCISまたは浸潤癌と関連。
• 腫瘍細胞が表皮バリアに広がり破壊 → 細胞外液extracellular fluid, ECF細胞外液（extracellular fluid, ECF）extracellular fluid, ECF（細胞外液）が表面へ滲出。

非浸潤性小葉癌lobular carcinoma in situ (LCIS)非浸潤性小葉癌（lobular carcinoma in situ (LCIS)）lobular carcinoma in situ (LCIS)（非浸潤性小葉癌）

• 腫瘍が腺房に限局。
• 閉経前女性。
• 臨床所見clinical signs臨床所見（clinical signs）clinical signs（臨床所見）なし — 偶発的発見incidental finding偶発的発見（incidental finding）incidental finding（偶発的発見）。
• しばしば両側性＋多巣性。
• 約1/3が浸潤癌を発症。
• E-カドヘリンE-cadherinE-カドヘリン（E-cadherin）E-cadherin（E-カドヘリン）の喪失（凝集性なし）。

B）浸潤癌

1）浸潤性乳管癌NOS浸潤性乳管癌（NOS）NOS（浸潤性乳管癌）

• 最も多い型、亜分類できない。
• 通常はDCISを伴う。
• 線維形成反応desmoplastic response線維形成反応（desmoplastic response）desmoplastic response（線維形成反応）を生じる → 硬い触知可能palpable触知可能（palpable）palpable（触知可能）な腫瘤。
• 組織像：高分化から退形成Anaplasia退形成（Anaplasia）Anaplasia（退形成）まで様々。

2）浸潤性小葉癌invasive lobular carcinoma浸潤性小葉癌（invasive lobular carcinoma）invasive lobular carcinoma（浸潤性小葉癌）

• 2/3が隣接LCISを伴う。
• 多中心性＋両側性。
• ほぼすべてがホルモン受容体hormone receptorホルモン受容体（hormone receptor）hormone receptor（ホルモン受容体）（ER/PR陽性）を発現。
• 細胞は均一で、索・鎖状に配列（E-カドヘリンE-cadherinE-カドヘリン（E-cadherin）E-cadherin（E-カドヘリン）喪失により一列縦隊）。
• 正常細胞を取り囲み標的パターンを作る。
• 転移：髄液、漿膜面、消化管、卵巣、子宮、骨髄（異常な部位）。

3）髄様癌medullary carcinoma髄様癌（medullary carcinoma）medullary carcinoma（髄様癌）

• 境界明瞭、しばしば大きく壊死を伴う。
• 組織像：大型細胞＋乏しい間質＋リンパ球浸潤lymphocytic infiltrationリンパ球浸潤（lymphocytic infiltration）lymphocytic infiltration（リンパ球浸潤）。
• 著明な多形性pleomorphism多形性（pleomorphism）pleomorphism（多形性）＋核分裂mitosis核分裂（mitosis）mitosis（核分裂）、腺形成gland formation腺形成（gland formation）gland formation（腺形成）なし（低分化）。
• 攻撃性にもかかわらずIDCより予後良好 — リンパ球浸潤lymphocytic infiltrationリンパ球浸潤（lymphocytic infiltration）lymphocytic infiltration（リンパ球浸潤）による。

4）膠様（粘液）癌

• 閉経後女性。
• 境界明瞭、軟らかい・ゼラチン状。
• 組織像：大量の粘液中の小胞巣＋索、多形性pleomorphism多形性（pleomorphism）pleomorphism（多形性）は少ない。
• 予後良好。

5）管状癌tubular carcinoma管状癌（tubular carcinoma）tubular carcinoma（管状癌）

• 高分化、細胞が管状tubular管状（tubular）tubular（管状）に配列。
• 小さく、硬く、不整な輪郭。
• 弾性線維症elastosis弾性線維症（elastosis）elastosis（弾性線維症）を伴う緻密な間質、ER/PR陽性。
• 予後極めて良好、転移は稀。

浸潤癌の徴候

• 大胸筋pectoralis major大胸筋（pectoralis major）pectoralis major（大胸筋）・筋膜への癒着 → 固定。
• 被覆皮膚への癒着 → 皮膚・乳頭の陥没retraction陥没（retraction）retraction（陥没）。
• リンパ管病変 → リンパ浮腫lymphedemaリンパ浮腫（lymphedema）lymphedema（リンパ浮腫） → 橙皮状皮膚peau d'orange橙皮状皮膚（peau d'orange）peau d'orange（橙皮状皮膚）。

乳癌の進展

リンパ行性

• 外側＋中央四分円 → 腋窩リンパ節axillary nodes腋窩リンパ節（axillary nodes）axillary nodes（腋窩リンパ節）。
• 内側四分円 → 内胸リンパ節internal mammary lymph node内胸リンパ節（internal mammary lymph node）internal mammary lymph node（内胸リンパ節）。

血行性

• ほぼあらゆる臓器への遠隔転移。
• 好発：肺、骨格、肝、副腎、脳。

臨床像＋予後因子

• 通常：明瞭で単発、無痛性、可動性の腫瘤（2〜3 cm＋腋窩リンパ節axillary nodes腋窩リンパ節（axillary nodes）axillary nodes（腋窩リンパ節）転移）。
• マンモグラフィmammographyマンモグラフィ（mammography）mammography（マンモグラフィ）検診が触知前の腫瘍を検出。

予後因子

1. 原発巣primary tumor原発巣（primary tumor）primary tumor（原発巣）のサイズ（< 1 cm ＝ 良好）。
2. リンパ節転移＋個数。
3. 遠隔転移（あれば治癒は稀）。
4. グレード（管形成＋核グレード＋核分裂率mitotic rate核分裂率（mitotic rate）mitotic rate（核分裂率）、高分化 ＝ 良好）。
5. 組織型 — 特殊型（管状tubular管状（tubular）tubular（管状）、髄様medullary髄様（medullary）medullary（髄様）、粘液）＝ 予後良好。
6. ホルモン受容体hormone receptorホルモン受容体（hormone receptor）hormone receptor（ホルモン受容体）（ER＋PR） ＝ 予後良好（治療に反応）。
7. 異数性aneuploidy異数性（aneuploidy）aneuploidy（異数性） ＝ 予後不良。
8. HER2/NEU過剰発現overexpression過剰発現（overexpression）overexpression（過剰発現） ＝ 予後不良（ただしトラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）で治療可能）。

TNM病期分類

💡 ポイント： 女性の癌死第2位。遺伝性 ＝ BRCA1/BRCA2（DNA修復）。散発sporadic散発（sporadic）sporadic（散発）性 ＝ HER2/NEU過剰発現overexpression過剰発現（overexpression）overexpression（過剰発現）。外上四分円＋左 > 右。DCIS ＝ 導管、石灰化、面疱型comedo type面疱型（comedo type）comedo type（面疱型）、→ 乳頭Paget病Paget disease of the nipple乳頭Paget病（Paget disease of the nipple）Paget disease of the nipple（乳頭Paget病）（湿疹様乳頭病変）。LCIS ＝ 両側性＋多巣性、E-カドヘリンE-cadherinE-カドヘリン（E-cadherin）E-cadherin（E-カドヘリン）喪失、1/3が浸潤。浸潤性乳管癌NOS浸潤性乳管癌（NOS）NOS（浸潤性乳管癌） ＝ 第1位、線維形成性fibril-forming線維形成性（fibril-forming）fibril-forming（線維形成性）の硬い腫瘤。浸潤性小葉癌invasive lobular carcinoma浸潤性小葉癌（invasive lobular carcinoma）invasive lobular carcinoma（浸潤性小葉癌） ＝ 一列縦隊/標的、多中心性/両側性、ER陽性、異常な転移（卵巣、子宮、骨髄）。髄様癌medullary carcinoma髄様癌（medullary carcinoma）medullary carcinoma（髄様癌） ＝ リンパ球浸潤lymphocytic infiltrationリンパ球浸潤（lymphocytic infiltration）lymphocytic infiltration（リンパ球浸潤）、予後良好。管状tubular管状（tubular）tubular（管状）＋粘液 ＝ 予後最良。橙皮状皮膚peau d'orange橙皮状皮膚（peau d'orange）peau d'orange（橙皮状皮膚） ＝ リンパ管閉塞。進展：外側 → 腋窩、内側 → 内胸、血行性 → 肺/骨/肝/副腎/脳。予後：サイズ＋リンパ節＋転移＋グレード＋型＋ER/PR陽性（良好）＋HER2（不良だが治療可能）。

まとめ

• 乳癌は女性の癌死第2位で、症例の75%が50歳超に発症する。
• 遺伝性（5〜10%）はBRCA1/BRCA2変異、散発sporadic散発（sporadic）sporadic（散発）性はHER2/NEU過剰発現overexpression過剰発現（overexpression）overexpression（過剰発現）が特徴的。
• 非浸潤性in situ非浸潤性（in situ）in situ（非浸潤性）癌はDCIS（石灰化、乳頭Paget病Paget disease of the nipple乳頭Paget病（Paget disease of the nipple）Paget disease of the nipple（乳頭Paget病）と関連）とLCIS（両側性・多巣性、E-カドヘリンE-cadherinE-カドヘリン（E-cadherin）E-cadherin（E-カドヘリン）喪失、約1/3が浸潤癌へ進行）に分かれる。
• 浸潤性乳管癌NOS浸潤性乳管癌（NOS）NOS（浸潤性乳管癌）が最多、浸潤性小葉癌invasive lobular carcinoma浸潤性小葉癌（invasive lobular carcinoma）invasive lobular carcinoma（浸潤性小葉癌）は一列縦隊配列・標的パターンで異常な部位（髄膜、消化管、卵巣）へ転移しうる。
• 髄様癌medullary carcinoma髄様癌（medullary carcinoma）medullary carcinoma（髄様癌）・膠様（粘液）癌・管状癌tubular carcinoma管状癌（tubular carcinoma）tubular carcinoma（管状癌）はいずれも予後良好な特殊型。
• リンパ行性lymphaticリンパ行性（lymphatic）lymphatic（リンパ行性）転移は外側・中央四分円→腋窩リンパ節axillary nodes腋窩リンパ節（axillary nodes）axillary nodes（腋窩リンパ節）、内側四分円→内胸リンパ節internal mammary lymph node内胸リンパ節（internal mammary lymph node）internal mammary lymph node（内胸リンパ節）。
• 予後因子はサイズ・リンパ節転移・遠隔転移・グレード・組織型・ホルモン受容体hormone receptorホルモン受容体（hormone receptor）hormone receptor（ホルモン受容体）（ER/PR陽性は良好）・HER2過剰発現overexpression過剰発現（overexpression）overexpression（過剰発現）（不良だがトラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）で治療可能）。