脂肪組織の機能と機能障害

🧠 「太ること」より「どう太るか」が問題。 余剰エネルギーを新しい脂肪細胞 adipocyte 脂肪細胞（adipocyte） adipocyte（脂肪細胞） を増やして（過形成）蓄えれば健全、既存細胞を膨らませて（肥大）蓄えると不健全 → アディポネクチンadiponectin アディポネクチン（adiponectin）adiponectin（アディポネクチン） ↓・炎症・FFA漏れが始まる。これが「代謝的に健康な肥満」の概念の根拠。ただしその表現型は時間とともに崩れやすく、安全を意味しない（肥満の全身性影響で扱う）。

脂肪組織の種類

💡 褐色脂肪Brown, BAT 褐色脂肪（Brown, BAT）Brown, BAT（褐色脂肪） が「熱」を作れる理由は脱共役 uncoupling 脱共役（uncoupling） uncoupling（脱共役） にある。 ふつうの細胞では、呼吸鎖respiratory chain 呼吸鎖（respiratory chain）respiratory chain（呼吸鎖） が内膜の内外に作ったプロトン勾配 proton gradient プロトン勾配（proton gradient） proton gradient（プロトン勾配） は ATP 合成酵素を通って ATP になる。褐色脂肪Brown, BAT 褐色脂肪（Brown, BAT）Brown, BAT（褐色脂肪） 細胞の内膜に大量に発現する UCP1 は、このプロトンを ATP 合成酵素を迂回してマトリックスへ戻す通路を作る。勾配のエネルギーは ATP にならずそのまま熱になり、しかも勾配が下がるぶん呼吸鎖 respiratory chain 呼吸鎖（respiratory chain） respiratory chain（呼吸鎖） と脂肪酸酸化 fatty acid oxidation 脂肪酸酸化（fatty acid oxidation） fatty acid oxidation（脂肪酸酸化） はさらに速く回り続ける。多数の小さな脂肪滴（多胞性multilocular多胞性（multilocular）multilocular（多胞性））と豊富なミトコンドリアは、燃料と装置を積んでいることの形態的な表れである。 白色脂肪White, WAT 白色脂肪（White, WAT）White, WAT（白色脂肪） 細胞は単一の大きな脂肪滴で UCP1 を持たないので、同じ脂肪酸を貯めても熱にはできない。

⭐ 「成人の褐色脂肪 Brown, BAT 褐色脂肪（Brown, BAT） Brown, BAT（褐色脂肪） には生理的意義がない」は否定されたが、意義の中身は10年かけて変わった。 2009年の研究が示したのは存在と分布までで、集積が見つかる確率は加齢・撮影時の外気温・β遮断薬の使用と逆相関 inverse correlation 逆相関（inverse correlation） inverse correlation（逆相関） し、高齢者ではとくにBMIBMI（body mass index） と逆相関 inverse correlation 逆相関（inverse correlation） inverse correlation（逆相関） した¹。その後、がん診療の目的で撮られた 52,487人・134,529件の 18F-FDG PET-CT を褐色脂肪 Brown, BAT 褐色脂肪（Brown, BAT） Brown, BAT（褐色脂肪） の有無で後ろ向きに分類し傾向スコア propensity score 傾向スコア（propensity score） propensity score（傾向スコア） でマッチさせた解析で、褐色脂肪Brown, BAT 褐色脂肪（Brown, BAT）Brown, BAT（褐色脂肪） がある人は 2型糖尿病・脂質異常症dyslipidemia脂質異常症（dyslipidemia）dyslipidemia（脂質異常症）・冠動脈疾患・脳血管疾患cerebrovascular disease脳血管疾患（cerebrovascular disease）cerebrovascular disease（脳血管疾患）・うっ血性心不全congestive heart failure (CHF)うっ血性心不全（congestive heart failure (CHF)）congestive heart failure (CHF)（うっ血性心不全）・高血圧のオッズ odds オッズ（odds） odds（オッズ） が独立に低く、血糖・中性脂肪triglyceride中性脂肪（triglyceride）triglyceride（中性脂肪）・HDLHDL（high-density lipoprotein） の値も良好で、この関連は過体重 Overweight過体重（Overweight） Overweight（過体重）・肥満の人でより顕著だった³。

⚠️ ただしこれは後ろ向きの観察研究で、「褐色脂肪Brown, BAT 褐色脂肪（Brown, BAT）Brown, BAT（褐色脂肪） を増やせば心代謝疾患が減る」ことは示していない。 撮影の目的も患者背景も揃っていないうえ、身体活動physical activity 身体活動（physical activity）physical activity（身体活動） 量・寒冷曝露cold exposure寒冷曝露（cold exposure）cold exposure（寒冷曝露）・併存疾患comorbidity 併存疾患（comorbidity）comorbidity（併存疾患） といった残余交絡 confounding 交絡（confounding） confounding（交絡） を排除できない。褐色脂肪Brown, BAT 褐色脂肪（Brown, BAT）Brown, BAT（褐色脂肪） の量は「代謝が健全であること」の指標かもしれないが、治療標的として立証されてはいない。

白色脂肪組織の生理

構成：脂肪細胞 adipocyte脂肪細胞（adipocyte） adipocyte（脂肪細胞）、前脂肪細胞pre-adipocytes前脂肪細胞（pre-adipocytes）pre-adipocytes（前脂肪細胞）、内皮、線維芽細胞、マクロファージ、免疫細胞immune cell免疫細胞（immune cell）immune cell（免疫細胞）。

• 脂肪分解lipolysis脂肪分解（lipolysis）lipolysis（脂肪分解）・脂肪生成lipogenesis 脂肪生成（lipogenesis）lipogenesis（脂肪生成） の恒常性: グルコース/遊離脂肪酸free fatty acids 遊離脂肪酸（free fatty acids）free fatty acids（遊離脂肪酸） （FFA）を取込み TAG 合成、需要時に TAG → FFA＋グリセロール→ 循環へ。
• インスリン感受性insulin sensitivityインスリン感受性（insulin sensitivity）insulin sensitivity（インスリン感受性）: インスリンは脂肪生成 lipogenesis 脂肪生成（lipogenesis） lipogenesis（脂肪生成） 促進・脂肪分解lipolysis 脂肪分解（lipolysis）lipolysis（脂肪分解） 抑制（PKA抑制 → FFA放出を遮断）。効かないと脂肪分解 lipolysis 脂肪分解（lipolysis） lipolysis（脂肪分解） 優位 → FFA を持続放出。
• 分泌機能secretory functions分泌機能（secretory functions）secretory functions（分泌機能）: ホルモン、miRNA、エクソソームexosomeエクソソーム（exosome）exosome（エクソソーム）、補体因子。

💡 「ホルモン」にはアディポカイン adipokines アディポカイン（adipokines） adipokines（アディポカイン） だけでなくステロイドの変換も含まれる。 アロマターゼがアンドロゲンをエストロゲンへ変換するため、脂肪組織は閉経後の主なエストロゲン供給源になる（肥満が閉経後乳癌・子宮体癌endometrial cancer子宮体癌（endometrial cancer）endometrial cancer（子宮体癌）のリスクになる経路のひとつ）。11β-HSD1 は不活性なコルチゾンを活性型コルチゾールへ戻し、血中濃度を上げずに脂肪組織の中だけでグルココルチコイド作用を高める。脂肪組織は貯蔵庫 reservoir 貯蔵庫（reservoir） reservoir（貯蔵庫） であると同時に内分泌器官であり、切除も肥大もそのまま内分泌の変化になる。

アディポサイトカイン

💡 善玉アディポネクチン adiponectin アディポネクチン（adiponectin） adiponectin（アディポネクチン） と悪玉レジスチン resistin ("bad" adipokine)悪玉レジスチン（resistin ("bad" adipokine)） resistin ("bad" adipokine)（悪玉レジスチン）／過剰レプチンleptin excess過剰レプチン（leptin excess）leptin excess（過剰レプチン）。 健全な脂肪はアディポネクチン adiponectin アディポネクチン（adiponectin） adiponectin（アディポネクチン） （インスリン感受性insulin sensitivity インスリン感受性（insulin sensitivity）insulin sensitivity（インスリン感受性） ↑・抗炎症）を多く出す。不健全になるとアディポネクチン adiponectin アディポネクチン（adiponectin） adiponectin（アディポネクチン） ↓・レプチンleptinレプチン（leptin）leptin（レプチン）/TNFTNF（tumour necrosis factor）↑ に傾く。

• アディポネクチンadiponectin アディポネクチン（adiponectin）adiponectin（アディポネクチン） （“good”）: 血中濃度が際立って高い。主に sWAT（とくに下半身）から分泌され、女性で高値。
  • 肝：インスリン感受性 insulin sensitivity インスリン感受性（insulin sensitivity） insulin sensitivity（インスリン感受性） 増強（糖新生↓）、肝細胞の生存促進、線維化抑制
  • 筋：インスリン感受性 insulin sensitivity インスリン感受性（insulin sensitivity） insulin sensitivity（インスリン感受性） 増強（グルコース取込み↑・脂肪酸酸化fatty acid oxidation 脂肪酸酸化（fatty acid oxidation）fatty acid oxidation（脂肪酸酸化） ↑）
  • 心血管：心保護 cardioprotection心保護（cardioprotection） cardioprotection（心保護）、eNOS 活性化
  • 抗炎症
  • 脂肪組織の中では（自己分泌autocrine signaling自己分泌（autocrine signaling）autocrine signaling（自己分泌）・傍分泌paracrine signaling傍分泌（paracrine signaling）paracrine signaling（傍分泌））脂肪生成 lipogenesis脂肪生成（lipogenesis） lipogenesis（脂肪生成）・脂肪細胞分化adipocyte differentiation 脂肪細胞分化（adipocyte differentiation）adipocyte differentiation（脂肪細胞分化） を促し、炎症を抑える
• レプチンleptinレプチン（leptin）leptin（レプチン）: 主に sWAT、女性で高値、脂肪量とよく相関（エネルギーセンサーenergy sensorエネルギーセンサー（energy sensor）energy sensor（エネルギーセンサー））。
  • 中枢神経系: 食物摂取↓・消費↑（甲状腺・交感神経系sympathetic nervous system交感神経系（sympathetic nervous system）sympathetic nervous system（交感神経系）・褐色脂肪Brown, BAT 褐色脂肪（Brown, BAT）Brown, BAT（褐色脂肪） に作用）
  • CNS非依存: インスリン感受性増強因子insulin sensitizerインスリン感受性増強因子（insulin sensitizer）insulin sensitizer（インスリン感受性増強因子）、β細胞インスリン産生抑制
  • 免疫: 炎症促進、発癌関与
• レジスチンresistin レジスチン（resistin）resistin（レジスチン） （“bad”）: 主にマクロファージ由来。インスリン抵抗性誘導、炎症促進。

⚠️ 肥満ではレプチン leptin レプチン（leptin） leptin（レプチン） は不足しているのではなく、むしろ高い。 脂肪量に比例して分泌されるホルモンなので、肥満者の血中レプチン leptin レプチン（leptin） leptin（レプチン） は高値である。それでも摂食が抑えられないのはレプチン抵抗性leptin resistanceレプチン抵抗性（leptin resistance）leptin resistance（レプチン抵抗性）（視床下部での受容体シグナルの減弱と、血液脳関門を越える輸送の飽和）による。💡 したがってレプチン leptin レプチン（leptin） leptin（レプチン） 補充がはっきり効くのは「本当にレプチン leptin レプチン（leptin） leptin（レプチン） が足りない」病態である——先天性レプチン欠損症congenital leptin deficiency先天性レプチン欠損症（congenital leptin deficiency）congenital leptin deficiency（先天性レプチン欠損症）と、脂肪組織そのものを失う脂肪萎縮症Lipodystrophy脂肪萎縮症（Lipodystrophy）Lipodystrophy（脂肪萎縮症）（メトレレプチンmetreleptinメトレレプチン（metreleptin）metreleptin（メトレレプチン）が使われる）が代表で、ふつうの肥満にレプチン leptin レプチン（leptin） leptin（レプチン） を足しても抵抗性の壁を越えられない。アディポカインadipokines アディポカイン（adipokines）adipokines（アディポカイン） の異常は「多い／少ない」ではなく「効いているかどうか」で読む。

脂肪組織の拡大：過形成／肥大

💡 脂肪細胞adipocyte 脂肪細胞（adipocyte）adipocyte（脂肪細胞） の「数」は思春期までにほぼ決まり、成人ではその総数自体は動きにくい。 核爆実験由来の炭素14を利用した研究では、脂肪細胞adipocyte 脂肪細胞（adipocyte）adipocyte（脂肪細胞） 数は肥満・非肥満を問わず成人期を通じてほぼ一定で、大幅な減量後も変化しなかった。一方で脂肪細胞 adipocyte 脂肪細胞（adipocyte） adipocyte（脂肪細胞） は静止しているわけではなく、年齢・BMIによらず年間約10%が死と新生によって入れ替わっている⁴。つまり過形成で増減するのは「新規に分化する速度」であって、生涯の総数の天井そのものは容易に動かない。

flowchart TD
  O["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyperphagia'>過食</span> → TAG貯蔵限界を超える"] --> Q{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adipocyte differentiation'>脂肪細胞分化</span>に成功?"}
  Q -->|"成功 = 健全"| HP["過形成：新規<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adipocyte'>脂肪細胞</span>↑（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peroxisome proliferator-activated receptor'>PPAR</span>γ・SREBP1c）"]
  HP --> HPok["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adiponectin'>アディポネクチン</span>正常・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='insulin sensitivity'>インスリン感受性</span>正常<br>血管新生十分・M2マクロファージ・抗炎症"]
  Q -->|"失敗 = 不健全"| HT["肥大：既存細胞が膨張"]
  HT --> HTbad["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adiponectin'>アディポネクチン</span>↓・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='leptin'>レプチン</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor necrosis factor-alpha'>TNF-α</span>↑・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='insulin sensitivity'>インスリン感受性</span>↓<br>→ FFA漏出・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='necrosis-like cell death'>壊死様死</span>と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='crown-like structures'>クラウン様構造</span><br>低酸素・線維化・M1マクロファージ・IL-6/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumour necrosis factor'>TNF</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='resistin'>レジスチン</span>"]

過形成（健全）

• 前脂肪細胞pre-adipocytes 前脂肪細胞（pre-adipocytes）pre-adipocytes（前脂肪細胞） 分化 → 細胞数↑ → 貯蔵能↑（sWAT は脂肪細胞分化 adipocyte differentiation 脂肪細胞分化（adipocyte differentiation） adipocyte differentiation（脂肪細胞分化） 能が高い）。鍵:
  • PPARγ（アディポネクチンadiponectin アディポネクチン（adiponectin）adiponectin（アディポネクチン） ↑、薬理標的）
  • SREBP1c（脂肪生成lipogenesis 脂肪生成（lipogenesis）lipogenesis（脂肪生成） 酵素↑）
• 支持細胞も健全:
  • 血管新生（低酸素回避）
  • ECMECM（extracellular matrix）リモデリング（線維化回避）
  • M2マクロファージ・好酸球・Th2・抗炎症

肥大（不健全）

• 細胞サイズ↑ → 膜硬化（破裂）、シグナル破綻。アディポネクチンadiponectin アディポネクチン（adiponectin）adiponectin（アディポネクチン） ↓、レプチンleptinレプチン（leptin）leptin（レプチン）/TNF-αTNF-α（tumor necrosis factor-alpha）↑、インスリン感受性insulin sensitivity インスリン感受性（insulin sensitivity）insulin sensitivity（インスリン感受性） ↓ → 脂肪分解lipolysis 脂肪分解（lipolysis）lipolysis（脂肪分解） ↑ → FFA漏出。
• 壊死様死necrosis-like cell death壊死様死（necrosis-like cell death）necrosis-like cell death（壊死様死） → マクロファージ浸潤macrophage infiltrationマクロファージ浸潤（macrophage infiltration）macrophage infiltration（マクロファージ浸潤）、クラウン様構造crown-like structuresクラウン様構造（crown-like structures）crown-like structures（クラウン様構造）。支持細胞も破綻:
  • 血管新生不足→低酸素
  • ECM不足→線維化
  • M1・好中球・Th1・IL-6/TNF-α/レジスチンresistinレジスチン（resistin）resistin（レジスチン）

⚠️ M1/M2という二分法 dichotomy 二分法（dichotomy） dichotomy（二分法） は単純化しすぎとの指摘がある。 ヒト肥満脂肪組織のマクロファージは感染症で見られる古典的M1活性化のマーカーに乏しい一方、グルコース・インスリン・パルミチン酸palmitic acid パルミチン酸（palmitic acid）palmitic acid（パルミチン酸） への曝露（メタボリックシンドロームmetabolic syndromeメタボリックシンドローム（metabolic syndrome）metabolic syndrome（メタボリックシンドローム）を模した条件）で古典的活性化とは異なる「代謝活性化metabolic activation代謝活性化（metabolic activation）metabolic activation（代謝活性化）」表現型を示すことが報告されており、肥満脂肪組織のマクロファージ表現型はM1/M2の二軸だけでは説明しきれない可能性がある⁵

⭐ さらに、単一細胞解析はこの二分法 dichotomy 二分法（dichotomy） dichotomy（二分法） に収まらない亜群を実際に見つけている。 マウスとヒトの肥満脂肪組織の免疫細胞 immune cell 免疫細胞（immune cell） immune cell（免疫細胞） を網羅的に地図化した2019年の研究は、両種で保存された Trem2 陽性の「脂質関連マクロファージ」 を同定した。💡 注目点は向きである——マウスで Trem2 を欠損させてこの亜群のプログラムを止めると、炎症が軽くなるどころか脂肪細胞adipocyte 脂肪細胞（adipocyte）adipocyte（脂肪細胞） の肥大・高コレステロール血症Hypercholesterolemia高コレステロール血症（Hypercholesterolemia）Hypercholesterolemia（高コレステロール血症）・体脂肪の蓄積・耐糖能異常impaired glucose tolerance 耐糖能異常（impaired glucose tolerance）impaired glucose tolerance（耐糖能異常） が生じた⁶。つまりこの亜群は炎症の実行役というより、組織レベルの脂質恒常性が崩れたことを感知して代償する側として働いている。「浸潤したマクロファージ＝害」と読むと、この向きを取り違える。

まとめ