Pediatrics · 3-61

単一遺伝子疾患の遺伝形式

Inheritance patterns of monogenic disorders

前提：正常: 単一遺伝子遺伝家系分析入門伴性遺伝
疾患: ミトコンドリア病神経鞘腫症神経線維腫症1型神経線維腫症2型

🧠 全体像：単一遺伝子疾患monogenic disease単一遺伝子疾患（monogenic disease）monogenic disease（単一遺伝子疾患）は1遺伝子の病的バリアントpathogenic variant病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント）が主要因となるが、表現型は浸透率penetrance浸透率（penetrance）penetrance（浸透率）、表現度expressivity表現度（expressivity）expressivity（表現度）の多様性、新生バリアント、性差、環境で変化する。家系図pedigree家系図（pedigree）pedigree（家系図）では常染色体優性・劣性、X連鎖、Y連鎖、ミトコンドリア遺伝を区別し、発端者proband発端者（proband）proband（発端者）の確定診断後に家族の再発リスクを評価する。

遺伝形式の比較

遺伝形式	家系図pedigree家系図（pedigree）pedigree（家系図）の特徴	発端者proband発端者（proband）proband（発端者）の両親が典型的な場合の再発リスク	例
常染色体優性（AD）	男女同程度、世代を縦に連続、父→息子あり	ヘテロ接合heterozygousヘテロ接合（heterozygous）heterozygous（ヘテロ接合）性患者の各妊娠で50%	家族性高コレステロール血症familial hypercholesterolemia, FH家族性高コレステロール血症（familial hypercholesterolemia, FH）familial hypercholesterolemia, FH（家族性高コレステロール血症）、Marfan、NF1、ADPKD
常染色体劣性autosomal recessive常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性）（AR）	同胞内に横並び、近親婚consanguineous marriage近親婚（consanguineous marriage）consanguineous marriage（近親婚）、男女同程度	保因者同士で各妊娠25%発症、50%保因者	嚢胞性線維症、PKU、鎌状赤血球症、galactosemia
X連鎖劣性（XLR）	主に男性、父→息子なし、保因者母から息子へ	保因者母の息子50%発症、娘50%保因者	血友病 A/B、Duchenne筋ジストロフィーMuscular Dystrophy筋ジストロフィー（Muscular Dystrophy）Muscular Dystrophy（筋ジストロフィー）
X連鎖優性（XLD）	男女に発症、父→息子なし	患者父の娘は全員、息子は0%；患者母から各子50%	Rett症候群、X連鎖低リン酸血症
Y連鎖	男性のみ、父から息子へ	患者父の息子へ原則100%	一部のY染色体性精子形成障害
ミトコンドリア遺伝	患者母の子は男女とも受け継ぎうる、患者父からは伝わらない	ヘテロプラスミーheteroplasmyヘテロプラスミー（heteroplasmy）heteroplasmy（ヘテロプラスミー）により個人・同胞で大きく変動	MELAS、MERRF、LHON

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pedigree'>家系図</span>で遺伝形式を推定"] --> B{"父→息子伝達がある"}
    B -->|"ある"| C["ADまたはY連鎖を考える"]
    B -->|"ない"| D{"母系のみで男女に伝達"}
    D -->|"はい"| E["ミトコンドリア遺伝を考える"]
    D -->|"いいえ"| F{"主に男性＋母系を介する"}
    F -->|"はい"| G["X連鎖劣性を考える"]
    F -->|"いいえ"| H["AD/AR/XLDなどを表現型と検査で確定"]

よくある落とし穴

新生バリアント：優性疾患でも両親が健常なことがある。NF1、achondroplasiaなどで重要。
生殖細胞系列モザイシズムgermline mosaicism生殖細胞系列モザイシズム（germline mosaicism）germline mosaicism（生殖細胞系列モザイシズム）：両親血液検査が陰性でも、同じバリアントを持つ配偶子が複数あり再発しうる。
不完全浸透incomplete penetrance不完全浸透（incomplete penetrance）incomplete penetrance（不完全浸透）：バリアントを持っても発症しない人がいるため、世代を飛ばして見える。
表現度expressivity表現度（expressivity）expressivity（表現度）の多様性：同じバリアントでも重症度・障害臓器が異なる。
X-inactivation：XLRのヘテロ接合heterozygousヘテロ接合（heterozygous）heterozygous（ヘテロ接合）性女性も症状を示すことがある。
表現促進anticipation表現促進（anticipation）anticipation（表現促進）：三塩基反復trinucleotide repeat三塩基反復（trinucleotide repeat）trinucleotide repeat（三塩基反復）疾患では世代とともに発症早期化・重症化しうる。
ミトコンドリア病mitochondrial diseaseミトコンドリア病（mitochondrial disease）mitochondrial disease（ミトコンドリア病）：X連鎖ではない。ヘテロプラスミーheteroplasmyヘテロプラスミー（heteroplasmy）heteroplasmy（ヘテロプラスミー）、閾値効果、有糸分裂時分離で臓器・同胞間差が生じる。

検査と遺伝カウンセリング

まず臨床表現型と3世代家系図pedigree家系図（pedigree）pedigree（家系図）から候補を絞り、単一遺伝子検査genetic testing遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査）、遺伝子パネルgene panel遺伝子パネル（gene panel）gene panel（遺伝子パネル）、エクソームexomeエクソーム（exome）exome（エクソーム）／ゲノム解析genome sequencingゲノム解析（genome sequencing）genome sequencing（ゲノム解析）、コピー数copy numberコピー数（copy number）copy number（コピー数）解析などを選ぶ。病的バリアントpathogenic variant病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント）と意義不明のバリアントvariant of uncertain significance (VUS)意義不明のバリアント（variant of uncertain significance (VUS)）variant of uncertain significance (VUS)（意義不明のバリアント）を区別し、VUSだけで発症前診断presymptomatic diagnosis発症前診断（presymptomatic diagnosis）presymptomatic diagnosis（発症前診断）や不可逆的治療を決めない。

発端者proband発端者（proband）proband（発端者）で病的バリアントpathogenic variant病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント）を確定後、両親検査によって遺伝性か新生かを評価する。再発リスクは「遺伝形式の教科書的確率」だけでなく、親のモザイシズムmosaicismモザイシズム（mosaicism）mosaicism（モザイシズム）、浸透率penetrance浸透率（penetrance）penetrance（浸透率）、出生前/着床前検査の選択、本人・家族の価値観を含め遺伝専門職と説明する。

まとめ

ADは各世代・父子伝達あり、ARは同胞内、X連鎖は父→息子なしが基本パターンである。
ミトコンドリアDNAmitochondrial DNAミトコンドリアDNA（mitochondrial DNA）mitochondrial DNA（ミトコンドリアDNA）は母系遺伝maternal inheritance母系遺伝（maternal inheritance）maternal inheritance（母系遺伝）であり、X連鎖疾患とは別である。
再発リスクは新生、生殖細胞系列モザイシズムgermline mosaicism生殖細胞系列モザイシズム（germline mosaicism）germline mosaicism（生殖細胞系列モザイシズム）、浸透率penetrance浸透率（penetrance）penetrance（浸透率）、ヘテロプラスミーheteroplasmyヘテロプラスミー（heteroplasmy）heteroplasmy（ヘテロプラスミー）で単純なMendel比からずれる。
検査結果はVUSを含め、遺伝カウンセリングcounselingカウンセリング（counseling）counseling（カウンセリング）と家族の意思決定支援の中で解釈する。