CHARGE症候群

🧠 全体像：CHARGE症候群 CHARGE syndrome CHARGE症候群（CHARGE syndrome） CHARGE syndrome（CHARGE症候群） は、頭字語で覚える病気であって、頭字語で診断する病気ではない。⚠️⚠️ 語呂は前分子遺伝学時代に作られたもので、現在の診断は臨床基準（Blake基準など）と CHD7 遺伝子検査genetic testing 遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査） に基づく¹²。⭐ 頭字語に入っていない2つ——脳神経の障害と半規管 semicircular canals 半規管（semicircular canals） semicircular canals（半規管） の欠損——のほうが、実際には頻度が高く診断的である（半規管semicircular canals 半規管（semicircular canals）semicircular canals（半規管） 欠損94%、第VIII脳神経cranial nerve VIII 第VIII脳神経（cranial nerve VIII）cranial nerve VIII（第VIII脳神経） 障害95%超）²。GeneReviewsの章名は現在「CHD7 Disorder」であり、⚠️ CHD7 の病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） が見つかることはCHARGE症候群 CHARGE syndrome CHARGE症候群（CHARGE syndrome） CHARGE syndrome（CHARGE症候群） の診断と同義ではないと明記されている²。

頭字語が指すもの

CHARGEは6項目の頭文字を並べたものである。

⚠️⚠️ この6項目を診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） として使わない。 語呂は所見を思い出すための道具 tool 道具（tool） tool（道具） であり、診断の枠組みは別に作られている。

⭐ 診断基準（Blakeら）

Blakeらの基準は大基準major criteria 大基準（major criteria）major criteria（大基準） を「4つのC」にまとめる¹。

診断は、大基準major criteria 大基準（major criteria）major criteria（大基準） 4つすべて、または大基準 major criteria 大基準（major criteria） major criteria（大基準） 3つと小基準 minor criteria 小基準（minor criteria） minor criteria（小基準） 3つを満たす者がCHARGE症候群 CHARGE syndrome CHARGE症候群（CHARGE syndrome） CHARGE syndrome（CHARGE症候群） である可能性が高い、とされる¹。

⭐ 頭字語との違いに注目する。 頭字語では「H（心奇形cardiac defects心奇形（cardiac defects）cardiac defects（心奇形））」と「R（成長発達）」が主役級だが、大基準major criteria 大基準（major criteria）major criteria（大基準） ではどちらも小基準 minor criteria 小基準（minor criteria） minor criteria（小基準） に落ちている。代わりに脳神経の異常が大基準 major criteria 大基準（major criteria） major criteria（大基準） に入る。💡 理由は素直で、心奇形cardiac defects 心奇形（cardiac defects）cardiac defects（心奇形） も成長障害 growth failure 成長障害（growth failure） growth failure（成長障害） も他の症候群に山ほどあって特異度が低いのに対し、脳神経障害cranial neuropathy 脳神経障害（cranial neuropathy）cranial neuropathy（脳神経障害） と後鼻孔閉鎖 choanal atresia後鼻孔閉鎖（choanal atresia） choanal atresia（後鼻孔閉鎖）・コロボーマColoboma コロボーマ（Coloboma）Coloboma（コロボーマ） の組み合わせは他ではまず揃わないからである。

⭐ 半規管semicircular canals 半規管（semicircular canals）semicircular canals（半規管） の低形成は Blake ではなく Verloes（2005）の大基準 major criteria 大基準（major criteria） major criteria（大基準） である。 Verloesは大基準 major criteria 大基準（major criteria） major criteria（大基準） をコロボーマColobomaコロボーマ（Coloboma）Coloboma（コロボーマ）／後鼻孔閉鎖choanal atresia後鼻孔閉鎖（choanal atresia）choanal atresia（後鼻孔閉鎖）／半規管semicircular canals 半規管（semicircular canals）semicircular canals（半規管） 低形成の3つに絞った³。⚠️ 「4つのC」と「半規管semicircular canals半規管（semicircular canals）semicircular canals（半規管）」を同じ基準の中で数えない——どちらの基準の話をしているかで、大基準major criteria 大基準（major criteria）major criteria（大基準） に入る項目が変わる。なお小基準 minor criteria 小基準（minor criteria） minor criteria（小基準） を含むVerloes基準の全体像は、原著（Am J Med Genet A 2005;133A:306-8）にPubMed上の抄録 abstract 抄録（abstract） abstract（抄録） が無く未取得のため掲げない²。

頻度で見ると何が「必発」か

GeneReviewsのTable 2は、CHD7 異常症で各所見が見られる割合を示している²。

⚠️⚠️ 頭字語の「A（後鼻孔閉鎖choanal atresia後鼻孔閉鎖（choanal atresia）choanal atresia（後鼻孔閉鎖））」は45%にすぎない。 新生児期neonatal period 新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期） に最も目立つ所見なので印象に残りやすいが、無いことは除外の根拠にならない。

⭐ 側頭骨temporal bone 側頭骨（temporal bone）temporal bone（側頭骨） の異常がCHD7異常症で最も特徴的であるとされ²、半規管semicircular canals 半規管（semicircular canals）semicircular canals（半規管） の欠損・異常と嗅索 olfactory tract 嗅索（olfactory tract） olfactory tract（嗅索） の欠損はCHARGE症候群 CHARGE syndrome CHARGE症候群（CHARGE syndrome） CHARGE syndrome（CHARGE症候群） の主要な画像所見に挙げられる¹。CHD7 変異を持つCHARGE症候群 CHARGE syndrome CHARGE症候群（CHARGE syndrome） CHARGE syndrome（CHARGE症候群） の胎児では、嗅脳rhinencephalon 嗅脳（rhinencephalon）rhinencephalon（嗅脳） 欠損と半規管無形成 semicircular canal aplasia 半規管無形成（semicircular canal aplasia） semicircular canal aplasia（半規管無形成） の2つが恒常的所見であったと報告されている¹。

⭐ だから、疑ったら側頭骨CT temporal bone CT 側頭骨CT（temporal bone CT） temporal bone CT（側頭骨CT） またはMRIMRI（magnetic resonance imaging）を撮る。 側頭骨CTtemporal bone CT側頭骨CT（temporal bone CT）temporal bone CT（側頭骨CT）・MRIで見るべきは、砧骨incus 砧骨（incus）incus（砧骨） 低形成・蝸牛回転数の減少（Mondini奇形Mondini malformationMondini奇形（Mondini malformation）Mondini malformation（Mondini奇形））と、とりわけ半規管semicircular canals 半規管（semicircular canals）semicircular canals（半規管） の欠損である¹。

💡 半規管semicircular canals 半規管（semicircular canals）semicircular canals（半規管） がここまで一貫して侵される理由は発生の時期にある。 膜迷路membranous labyrinth 膜迷路（membranous labyrinth）membranous labyrinth（膜迷路） は耳板 otic placode 耳板（otic placode） otic placode（耳板） から生じ、半規管semicircular canals 半規管（semicircular canals）semicircular canals（半規管） は蝸牛管 cochlear duct 蝸牛管（cochlear duct） cochlear duct（蝸牛管） より遅れて形成される（発生学 18.1）。同じ時期に、眼では胎生裂 embryonic fissure / optic fissure 胎生裂（embryonic fissure / optic fissure） embryonic fissure / optic fissure（胎生裂） の閉鎖が進み（発生学 19.1）、咽頭装置pharyngeal apparatus 咽頭装置（pharyngeal apparatus）pharyngeal apparatus（咽頭装置） から心血管流出路 cardiac outflow tract 心血管流出路（cardiac outflow tract） cardiac outflow tract（心血管流出路） と顔面が作られる。器官をまたいで同じ時期の形態形成 morphogenesis 形態形成（morphogenesis） morphogenesis（形態形成） が一斉に乱れるという像が、この症候群の骨格である。

遺伝

CHD7 の変異はCHARGE症候群 CHARGE syndrome CHARGE症候群（CHARGE syndrome） CHARGE syndrome（CHARGE症候群） 患者の75%超で検出される（2006年の総説の記載）¹。遺伝形式は常染色体顕性autosomal dominant常染色体顕性（autosomal dominant）autosomal dominant（常染色体顕性）で、多くは新生変異 de novo variant 新生変異（de novo variant） de novo variant（新生変異） である²。

⚠️ 「新生変異de novo variant 新生変異（de novo variant）de novo variant（新生変異） だから再発しない」と言わない。 生殖細胞モザイクgermline mosaicism 生殖細胞モザイク（germline mosaicism）germline mosaicism（生殖細胞モザイク） があるため0ではなく、1〜2%という数字が家族への説明に使われる²。

⚠️⚠️ 遺伝子と症候群名を等号で結ばない。 GeneReviewsは章名を「CHD7 Disorder」とし、CHD7 のヘテロ接合性病的バリアント heterozygous pathogenic variant ヘテロ接合性病的バリアント（heterozygous pathogenic variant） heterozygous pathogenic variant（ヘテロ接合性病的バリアント） に関連する表現型スペクトラムphenotypic spectrum 表現型スペクトラム（phenotypic spectrum）phenotypic spectrum（表現型スペクトラム） 全体を指す語として使ったうえで、CHD7 の病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） が見つかることはCHARGE症候群 CHARGE syndrome CHARGE症候群（CHARGE syndrome） CHARGE syndrome（CHARGE症候群） の診断と同義ではないと家族に説明することの重要性を強調している²。💡 変異があっても典型的なCHARGE症候群 CHARGE syndrome CHARGE症候群（CHARGE syndrome） CHARGE syndrome（CHARGE症候群） の臨床像に至らない人がいる、ということである。

Kallmann症候群Kallmann syndromeKallmann症候群（Kallmann syndrome）Kallmann syndrome（Kallmann症候群）はその一端で、CHD7 は嗅覚障害 olfactory dysfunction 嗅覚障害（olfactory dysfunction） olfactory dysfunction（嗅覚障害） を伴う型・嗅覚が正常な型のいずれの孤立性GnRH欠損症 isolated GnRH deficiency 孤立性GnRH欠損症（isolated GnRH deficiency） isolated GnRH deficiency（孤立性GnRH欠損症） も来しうる（詳細はそちらのノート）。⭐ CHARGE症候群CHARGE syndrome CHARGE症候群（CHARGE syndrome）CHARGE syndrome（CHARGE症候群） の「G（性腺）」と「第I脳神経の嗅覚脱失 anosmia嗅覚脱失（anosmia） anosmia（嗅覚脱失）」が同時に説明されるのはこのためで、低ゴナドトロピン性性腺機能低下症hypogonadotropic hypogonadism 低ゴナドトロピン性性腺機能低下症（hypogonadotropic hypogonadism）hypogonadotropic hypogonadism（低ゴナドトロピン性性腺機能低下症） と嗅覚障害 olfactory dysfunction 嗅覚障害（olfactory dysfunction） olfactory dysfunction（嗅覚障害） という組み合わせは両症候群に共通する。

診断の進め方

flowchart TD
    A["新生児・乳児に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Coloboma'>コロボーマ</span>、<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='choanal atresia'>後鼻孔閉鎖</span>、特徴的な耳介、<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='cranial neuropathy'>脳神経障害</span>のいずれか"] --> B["残りの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='major criteria'>大基準</span>を系統的に探す"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='temporal bone CT'>側頭骨CT</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='magnetic resonance imaging'>MRI</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='semicircular canals'>半規管</span>・蝸牛・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='olfactory tract'>嗅索</span>を見る"]
    C --> D{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='major criteria'>大基準</span>4つ、または<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='major criteria'>大基準</span>3つ＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='minor criteria'>小基準</span>3つか"}
    D -->|"満たす"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='CHARGE syndrome'>CHARGE症候群</span>として<br>CHD7の遺伝学的検査へ"]
    D -->|"満たさないが疑う"| E
    E --> F{"CHD7の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pathogenic variant'>病的バリアント</span>"}
    F -->|"あり"| G["CHD7異常症として確定<br>両親の検査で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='de novo variant'>新生変異</span>かを確認"]
    F -->|"なし"| H["臨床診断は残る<br>他の症候群も並行して考える"]
    G --> I["同胞再発1〜2%、<br>子への伝達50%を説明"]

⚠️ CHD7 が陰性でも臨床診断は否定されない。 検出率は全例ではなく、臨床基準を満たすなら診断は臨床側に残る。

鑑別

⚠️ 「コロボーマColobomaコロボーマ（Coloboma）Coloboma（コロボーマ）」の一語で括らない。 CHARGE症候群CHARGE syndrome CHARGE症候群（CHARGE syndrome）CHARGE syndrome（CHARGE症候群） の中核は虹彩 iris虹彩（iris） iris（虹彩）・網脈絡膜chorioretinal 網脈絡膜（chorioretinal）chorioretinal（網脈絡膜） のコロボーマ Coloboma コロボーマ（Coloboma） Coloboma（コロボーマ） （眼球そのものの胎生裂閉鎖不全 failure of embryonic fissure closure胎生裂閉鎖不全（failure of embryonic fissure closure） failure of embryonic fissure closure（胎生裂閉鎖不全））で、Goldenhar症候群Goldenhar syndrome Goldenhar症候群（Goldenhar syndrome）Goldenhar syndrome（Goldenhar症候群） で目立つ眼瞼コロボーマeyelid coloboma眼瞼コロボーマ（eyelid coloboma）eyelid coloboma（眼瞼コロボーマ）（眼瞼欠損eyelid defect眼瞼欠損（eyelid defect）eyelid defect（眼瞼欠損））とは別の構造の欠損である。💡 前者は眼杯 optic cup 眼杯（optic cup） optic cup（眼杯） の閉鎖不全、後者は顔面突起 facial process 顔面突起（facial process） facial process（顔面突起） の癒合不全 failure of fusion 癒合不全（failure of fusion） failure of fusion（癒合不全） で、発生上まったく別の事象である。

⭐ 逆向きにも覚えておく。 脈絡膜choroid 脈絡膜（choroid）choroid（脈絡膜） 網膜・視神経コロボーマoptic nerve coloboma 視神経コロボーマ（optic nerve coloboma）optic nerve coloboma（視神経コロボーマ） の小児の60%に全身性合併疾患があり、そのうち20%がCHARGE症候群 CHARGE syndrome CHARGE症候群（CHARGE syndrome） CHARGE syndrome（CHARGE症候群） である（眼コロボーマocular coloboma眼コロボーマ（ocular coloboma）ocular coloboma（眼コロボーマ）のノート）。コロボーマColoboma コロボーマ（Coloboma）Coloboma（コロボーマ） を見たら本症を候補に挙げる。

まとめ

• CHARGEは coloboma・heart defects・atresia of choanae・retardation of growth and development・genital abnormalities・ear anomalies の頭字語だが、⚠️ 頭字語は診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） ではない。
• Blakeらの大基準 major criteria 大基準（major criteria） major criteria（大基準） は「4つのC」＝後鼻孔閉鎖 choanal atresia後鼻孔閉鎖（choanal atresia） choanal atresia（後鼻孔閉鎖）・コロボーマColobomaコロボーマ（Coloboma）Coloboma（コロボーマ）・特徴的な耳の異常・脳神経の異常で、大基準major criteria 大基準（major criteria）major criteria（大基準） 4つ、または大基準 major criteria 大基準（major criteria） major criteria（大基準） 3つ＋小基準 minor criteria 小基準（minor criteria） minor criteria（小基準） 3つで診断される。⭐ 心奇形cardiac defects 心奇形（cardiac defects）cardiac defects（心奇形） と成長発達の遅れ developmental delay 発達の遅れ（developmental delay） developmental delay（発達の遅れ） は小基準 minor criteria 小基準（minor criteria） minor criteria（小基準） に落ちている。
• 頻度では半規管semicircular canals 半規管（semicircular canals）semicircular canals（半規管） 欠損94%・第VIII脳神経cranial nerve VIII 第VIII脳神経（cranial nerve VIII）cranial nerve VIII（第VIII脳神経） 障害95%超が最も高く、側頭骨temporal bone 側頭骨（temporal bone）temporal bone（側頭骨） の異常が最も特徴的とされる。⚠️ 後鼻孔閉鎖choanal atresia 後鼻孔閉鎖（choanal atresia）choanal atresia（後鼻孔閉鎖） は45%にすぎず、無くても除外できない。
• 原因は CHD7（患者の75%超で検出）。常染色体顕性autosomal dominant 常染色体顕性（autosomal dominant）autosomal dominant（常染色体顕性） で多くが新生変異 de novo variant新生変異（de novo variant） de novo variant（新生変異）、同胞再発1〜2%、子への伝達50%。
• ⚠️ GeneReviewsは章名を「CHD7 Disorder」とし、CHD7 病的バリアントpathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント） の存在はCHARGE症候群 CHARGE syndrome CHARGE症候群（CHARGE syndrome） CHARGE syndrome（CHARGE症候群） の診断と同義ではないと明記している。