Cornelia de Lange症候群

🧠 全体像：Cornelia de Lange症候群 Cornelia de Lange syndrome Cornelia de Lange症候群（Cornelia de Lange syndrome） Cornelia de Lange syndrome（Cornelia de Lange症候群） は、コヒーシン複合体cohesin complexコヒーシン複合体（cohesin complex）cohesin complex（コヒーシン複合体）という「染色体を束ねてクロマチンのループを作る装置」の異常で起こる多系統の発生異常である。コヒーシンcohesin コヒーシン（cohesin）cohesin（コヒーシン） は染色体分配 chromosome segregation 染色体分配（chromosome segregation） chromosome segregation（染色体分配） だけでなくエンハンサーenhancer エンハンサー（enhancer）enhancer（エンハンサー） とプロモーターの距離を決めて遺伝子発現を制御するため、その破綻は特定の臓器ではなく発生プログラム全体に及ぶ——これが「顔貌leontiasis ossea顔貌（leontiasis ossea）leontiasis ossea（顔貌）・成長・上肢・消化管」というつながりの見えない4領域が同時に侵される理由である。したがって本症は「コヒーシン病cohesinopathyコヒーシン病（cohesinopathy）cohesinopathy（コヒーシン病）」と呼ばれる。臨床の核は、①見て分かる特徴的な顔貌 leontiasis ossea顔貌（leontiasis ossea） leontiasis ossea（顔貌）、②出生前から始まる成長障害 growth failure成長障害（growth failure） growth failure（成長障害）、③上肢に偏った減形成 reduction defect減形成（reduction defect） reduction defect（減形成）、④高率の胃食道逆流症gastroesophageal reflux disease, GERD胃食道逆流症（gastroesophageal reflux disease, GERD）gastroesophageal reflux disease, GERD（胃食道逆流症）の4点。⚠️ 重症度の幅がきわめて広く、非古典型は顔貌 leontiasis ossea 顔貌（leontiasis ossea） leontiasis ossea（顔貌） が典型的でないために診断が遅れる。

発生機序：コヒーシン複合体の破綻

コヒーシンcohesin コヒーシン（cohesin）cohesin（コヒーシン） はSMC1A・SMC3・RAD21が作る輪状の構造体で、姉妹染色分体sister chromatid 姉妹染色分体（sister chromatid）sister chromatid（姉妹染色分体） を束ねる。NIPBLとMAU2はこの輪をクロマチンへ装填しループを押し出す役割を、HDAC8は装填と安定化を可能にする役割を担う¹。

💡 染色体分配chromosome segregation 染色体分配（chromosome segregation）chromosome segregation（染色体分配） の異常ではなく、転写制御transcriptional regulation 転写制御（transcriptional regulation）transcriptional regulation（転写制御） の異常として理解する。 コヒーシンcohesin コヒーシン（cohesin）cohesin（コヒーシン） によるループ形成がエンハンサー enhancer エンハンサー（enhancer） enhancer（エンハンサー） とプロモーターの結び付きを決めているため、本症は「転写異常症transcriptomopathy転写異常症（transcriptomopathy）transcriptomopathy（転写異常症）」とも呼ばれる¹。多数の遺伝子の発現量がわずかずつ狂う結果、単一臓器の奇形ではなく全身に散らばる軽微な発生異常の集合という表現型になる。

⚠️ 大半は新生変異 de novo variant 新生変異（de novo variant） de novo variant（新生変異） である。 親が保因者であることはまれで、多くは生殖細胞系列の新生変異 de novo variant 新生変異（de novo variant） de novo variant（新生変異） か接合後モザイクpostzygotic mosaicism接合後モザイク（postzygotic mosaicism）postzygotic mosaicism（接合後モザイク）による。モザイクの頻度が無視 neglect 無視（neglect） neglect（無視） できないため、血液で陰性でも口腔粘膜細胞 buccal mucosal cells 口腔粘膜細胞（buccal mucosal cells） buccal mucosal cells（口腔粘膜細胞） など別の組織を用いた検査を考慮する¹。

疫学

古典型classic form 古典型（classic form）classic form（古典型） は欧州先天異常 congenital anomalies 先天異常（congenital anomalies） congenital anomalies（先天異常） 登録（EUROCAT）のデータから出生約50,000に1人と推定される¹。スペクトラム全体では出生10,000〜30,000に1人という推定もある²。⚠️ 5倍の開きは母集団の取り方（古典型classic form 古典型（classic form）classic form（古典型） のみか、非古典型を含むか）による。 軽症例は診断されていないと考えられている。

臨床像

顔貌

新生児期neonatal period 新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期） から見て取れる。核となるのは眼周囲と口周囲の組合せである。

• 眉毛癒合synophrys眉毛癒合（synophrys）synophrys（眉毛癒合）（左右の眉 eyebrow 眉（eyebrow） eyebrow（眉） が正中で連なる）98%、濃く弓状の眉 eyebrow眉（eyebrow） eyebrow（眉）。
• 長く濃い睫毛（>90%）。生下時から存在し、薬剤性の睫毛伸長 eyelash elongation 睫毛伸長（eyelash elongation） eyelash elongation（睫毛伸長） と違って可逆性がない構造的な特徴である。
• 短い鼻・凹んだ鼻梁 nasal bridge鼻梁（nasal bridge） nasal bridge（鼻梁）・前向きの鼻孔。
• 長く平坦な人中 philtrum人中（philtrum） philtrum（人中）、薄い上唇、下向きの口角（いずれも>90%）。
• 短頭小頭brachycephaly and microcephaly 短頭小頭（brachycephaly and microcephaly）brachycephaly and microcephaly（短頭小頭） （>90%）、小顎micrognathia 小顎（micrognathia）micrognathia（小顎） （80%）、高口蓋high-arched palate 高口蓋（high-arched palate）high-arched palate（高口蓋） ±口蓋裂 cleft palate 口蓋裂（cleft palate） cleft palate（口蓋裂） （30%）¹。

成長障害

出生前から始まるのが特徴で、生後6か月ごろから均整型の低身長 short stature 低身長（short stature） short stature（低身長） がより明らかになる。古典型classic form 古典型（classic form）classic form（古典型） では身長・体重とも生涯にわたり5パーセンタイル percentile パーセンタイル（percentile） percentile（パーセンタイル） 未満で推移するため、一般の成長曲線 growth chart 成長曲線（growth chart） growth chart（成長曲線） ではなくCdLS専用の成長曲線 growth chart成長曲線（growth chart） growth chart（成長曲線）で評価する¹。

⚠️ 体質的constitutional 体質的（constitutional）constitutional（体質的） な成長制限に、胃食道逆流症gastroesophageal reflux disease, GERD 胃食道逆流症（gastroesophageal reflux disease, GERD）gastroesophageal reflux disease, GERD（胃食道逆流症） と哺乳障害 feeding difficulty 哺乳障害（feeding difficulty） feeding difficulty（哺乳障害） による体重増加不良が上乗せadd-on (incremental benefit)上乗せ（add-on (incremental benefit)）add-on (incremental benefit)（上乗せ）される。逆流の管理は栄養状態 Malnutrition or obesity 栄養状態（Malnutrition or obesity） Malnutrition or obesity（栄養状態） の改善と直結する。

上肢の減形成

下肢より上肢が強く侵される点が特徴的で、重症度の幅がそのまま表現型の幅になる。

橈骨頭低形成radial head hypoplasia 橈骨頭低形成（radial head hypoplasia）radial head hypoplasia（橈骨頭低形成） （79%）と橈尺骨癒合 radioulnar synostosis 橈尺骨癒合（radioulnar synostosis） radioulnar synostosis（橈尺骨癒合） は肘の屈曲拘縮 flexion contracture 屈曲拘縮（flexion contracture） flexion contracture（屈曲拘縮） の原因になる。下肢の障害は軽く、第2・3趾の合趾症 syndactyly 合趾症（syndactyly） syndactyly（合趾症） が80%超にみられる¹。

消化管

胃食道逆流症gastroesophageal reflux disease, GERD 胃食道逆流症（gastroesophageal reflux disease, GERD）gastroesophageal reflux disease, GERD（胃食道逆流症） が75%と高率で、本症の管理の中心を占める¹。

• 約3分の1に誤嚥の所見があり、15%が経管栄養 tube feeding (enteral feeding) 経管栄養（tube feeding (enteral feeding)） tube feeding (enteral feeding)（経管栄養） を要する。
• 逆流性食道炎reflux esophagitis逆流性食道炎（reflux esophagitis）reflux esophagitis（逆流性食道炎）・化学性肺臓炎chemical pneumonitis化学性肺臓炎（chemical pneumonitis）chemical pneumonitis（化学性肺臓炎）・不機嫌の原因になるため、新生児期neonatal period 新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期） に診断して積極的に治療する。重症例では消化管軸捻転 volvulus 消化管軸捻転（volvulus） volvulus（消化管軸捻転） の評価のうえ噴門形成術 fundoplication 噴門形成術（fundoplication） fundoplication（噴門形成術） を検討する。
• 幽門狭窄pyloric stenosis 幽門狭窄（pyloric stenosis）pyloric stenosis（幽門狭窄） （4%）は新生児期 neonatal period 新生児期（neonatal period） neonatal period（新生児期） の持続する嘔吐の最多原因、腸回転異常intestinal malrotation 腸回転異常（intestinal malrotation）intestinal malrotation（腸回転異常） （2%）、先天性横隔膜ヘルニアcongenital diaphragmatic hernia先天性横隔膜ヘルニア（congenital diaphragmatic hernia）congenital diaphragmatic hernia（先天性横隔膜ヘルニア）（1%）。

⚠️ 本症の患者は痛みや不快を訴えられないことが多い。 自傷行為self-injurious behavior 自傷行為（self-injurious behavior）self-injurious behavior（自傷行為） や不機嫌が「行動の問題」として扱われ、その背後にある逆流・中耳炎・歯科疾患が見落とされる。行動変化を見たらまず身体的な原因を探す。

その他の臓器

診断

2018年の第1回国際コンセンサスが、加点式の臨床診断基準を定めた²。

• 大症状major criteria 大症状（major criteria）major criteria（大症状） （各2点、6項目）：眉毛癒合 synophrys眉毛癒合（synophrys） synophrys（眉毛癒合）／濃い眉 eyebrow眉（eyebrow） eyebrow（眉）、短い鼻・凹んだ鼻梁 nasal bridge鼻梁（nasal bridge） nasal bridge（鼻梁）・上向きの鼻尖 nasal tip鼻尖（nasal tip） nasal tip（鼻尖）、長いまたは平坦な人中 philtrum人中（philtrum） philtrum（人中）、薄い上唇赤唇部 vermilion of the upper lip上唇赤唇部（vermilion of the upper lip） vermilion of the upper lip（上唇赤唇部）／下向きの口角、手の欠指 oligodactyly欠指（oligodactyly） oligodactyly（欠指）／無指adactyly無指（adactyly）adactyly（無指）、先天性横隔膜ヘルニアcongenital diaphragmatic hernia先天性横隔膜ヘルニア（congenital diaphragmatic hernia）congenital diaphragmatic hernia（先天性横隔膜ヘルニア）。
• 小症状minor criteria 小症状（minor criteria）minor criteria（小症状） （各1点、7項目）：全般的発達遅滞 global developmental delay全般的発達遅滞（global developmental delay） global developmental delay（全般的発達遅滞）／知的発達症intellectual disability, ID知的発達症（intellectual disability, ID）intellectual disability, ID（知的発達症）、出生前発育遅滞prenatal growth retardation出生前発育遅滞（prenatal growth retardation）prenatal growth retardation（出生前発育遅滞）、出生後発育遅滞postnatal growth retardation出生後発育遅滞（postnatal growth retardation）postnatal growth retardation（出生後発育遅滞）、小頭症microcephaly小頭症（microcephaly）microcephaly（小頭症）、小さい手足、第5指の短縮、多毛hypertrichosis (excess hair growth)多毛（hypertrichosis (excess hair growth)）hypertrichosis (excess hair growth)（多毛）。

⭐ 大症状major criteria 大症状（major criteria）major criteria（大症状） のうち4項目は顔貌 leontiasis ossea 顔貌（leontiasis ossea） leontiasis ossea（顔貌） である。 顔貌leontiasis ossea 顔貌（leontiasis ossea）leontiasis ossea（顔貌） が典型的でない型では点が伸びず、基準の上でも診断が遅れる。実際、SMC1A変異でCdLS表現型を示した40例の得点は2〜13点（平均8.0）と、NIPBL変異の古典型 classic form 古典型（classic form） classic form（古典型） （12〜16点、平均13.5）よりはるかに低く分布した²。

flowchart TD
    A["新生児〜乳児の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='characteristic facies'>特徴的顔貌</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth failure'>成長障害</span>・上肢異常"] --> B["コンセンサス基準で加点"]
    B --> C{"合計点は"}
    C -->|"11点以上・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='major criteria'>大症状</span>3項目以上"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='classic form'>古典型</span>として診断確定"]
    C -->|"9〜10点・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='major criteria'>大症状</span>2項目以上"| E["非古典型として診断"]
    C -->|"4〜8点・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='major criteria'>大症状</span>1項目以上"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='molecular genetic testing'>分子遺伝学的検査</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='multigene panel'>多遺伝子パネル</span>）"]
    C -->|"4点未満"| G["他の症候群を検討"]
    F --> H{"病的変異は同定されたか"}
    H -->|"されない"| I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='exome'>エクソーム</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='genome sequencing'>ゲノム解析</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='buccal mucosal cells'>口腔粘膜細胞</span>でモザイクを検索"]
    H -->|"された"| J["遺伝カウンセリングと臓器別評価へ"]
    I --> K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peripheral blood leukocytes'>末梢血白血球</span>のメチル化<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='epigenetic signature'>エピジェネティック署名</span>解析を検討"]
    D --> J
    E --> J

⚠️ SMC1Aの病的変異が見つかっても、それだけでCdLSとは言えない。 機能喪失型変異loss-of-function mutation 機能喪失型変異（loss-of-function mutation）loss-of-function mutation（機能喪失型変異） はCdLSではなく早期乳児てんかん性脳症 early infantile epileptic encephalopathy 早期乳児てんかん性脳症（early infantile epileptic encephalopathy） early infantile epileptic encephalopathy（早期乳児てんかん性脳症） を、また一部のSMC1A変異例はRett症候群 Rett syndrome Rett症候群（Rett syndrome） Rett syndrome（Rett症候群） に似た表現型を示す。遺伝子型ではなく表現型で診断するというのがコンセンサスの立場である²。

鑑別

管理

根治療法はなく、系統別の管理と長期のサーベイランス surveillance サーベイランス（surveillance） surveillance（サーベイランス） で構成される¹。

まとめ

• Cornelia de Lange症候群Cornelia de Lange syndrome Cornelia de Lange症候群（Cornelia de Lange syndrome）Cornelia de Lange syndrome（Cornelia de Lange症候群） はコヒーシン複合体 cohesin complex コヒーシン複合体（cohesin complex） cohesin complex（コヒーシン複合体） （SMC1A・SMC3・RAD21と、その装填因子 loading factor装填因子（loading factor） loading factor（装填因子）NIPBL・MAU2・HDAC8）の異常によるコヒーシン病 cohesinopathy コヒーシン病（cohesinopathy） cohesinopathy（コヒーシン病） で、転写制御transcriptional regulation 転写制御（transcriptional regulation）transcriptional regulation（転写制御） の破綻が多系統の発生異常として現れる。
• 原因遺伝子causative gene 原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子） はNIPBLが約80%、SMC1A約5%、HDAC8約4%。NIPBLなど5遺伝子は常染色体顕性 autosomal dominant常染色体顕性（autosomal dominant） autosomal dominant（常染色体顕性）、SMC1A・HDAC8はX連鎖で、大半が新生変異 de novo variant 新生変異（de novo variant） de novo variant（新生変異） または接合後モザイク postzygotic mosaicism 接合後モザイク（postzygotic mosaicism） postzygotic mosaicism（接合後モザイク） である。
• 核となる4点は、①特徴的な顔貌 leontiasis ossea 顔貌（leontiasis ossea） leontiasis ossea（顔貌） （眉毛癒合synophrys眉毛癒合（synophrys）synophrys（眉毛癒合）・長い睫毛・前向き鼻孔・薄く下向きの上唇）、②出生前から始まる成長障害 growth failure成長障害（growth failure） growth failure（成長障害）、③上肢に偏った減形成 reduction defect減形成（reduction defect） reduction defect（減形成）、④胃食道逆流症 gastroesophageal reflux disease, GERD 胃食道逆流症（gastroesophageal reflux disease, GERD） gastroesophageal reflux disease, GERD（胃食道逆流症） 75%。
• 2018年のコンセンサス基準は大症状 major criteria 大症状（major criteria） major criteria（大症状） 6項目（各2点）と小症状 minor criteria 小症状（minor criteria） minor criteria（小症状） 7項目（各1点）で採点し、11点以上かつ大症状 major criteria 大症状（major criteria） major criteria（大症状） 3項目以上を古典型 classic form古典型（classic form） classic form（古典型）、9〜10点かつ大症状 major criteria 大症状（major criteria） major criteria（大症状） 2項目以上を非古典型とする。
• 大症状major criteria 大症状（major criteria）major criteria（大症状） の6項目のうち4項目が顔貌 leontiasis ossea 顔貌（leontiasis ossea） leontiasis ossea（顔貌） であるため、SMC1A変異例のように顔貌 leontiasis ossea 顔貌（leontiasis ossea） leontiasis ossea（顔貌） が非典型的 non-conventional 非典型的（non-conventional） non-conventional（非典型的） な例は得点が伸びず診断が遅れる（HDAC8・RAD21変異でも非古典型の表現型が報告されている）。遺伝子型ではなく表現型で診断するのがコンセンサスの立場である。
• 管理は栄養・胃食道逆流症gastroesophageal reflux disease, GERD胃食道逆流症（gastroesophageal reflux disease, GERD）gastroesophageal reflux disease, GERD（胃食道逆流症）・発達支援・感覚器のサーベイランス surveillance サーベイランス（surveillance） surveillance（サーベイランス） が柱で、手術時は血小板減少・心疾患・気道の評価を欠かさない。