レンボレキサント

🧠 全体像：レンボレキサントは、スボレキサントに続くデュアルオレキシン受容体拮抗薬dual orexin receptor antagonist (DORA)デュアルオレキシン受容体拮抗薬（dual orexin receptor antagonist (DORA)）dual orexin receptor antagonist (DORA)（デュアルオレキシン受容体拮抗薬）で、日本では2020年に発売された。5 mgを就寝直前に服用し、オレキシン受容体orexin receptorオレキシン受容体（orexin receptor）orexin receptor（オレキシン受容体）、とくにOX2受容体への親和性が高い。半減期が約17〜19時間と同種 homologous 同種（homologous） homologous（同種） 薬のなかでは長めで、入眠だけでなく夜間の覚醒を減らす効果が試験で示されている。その反面、翌日の傾眠（約1割）が主な副作用になる。代謝は主にCYP3Aで、日本の電子添文は強力な阻害薬を併用禁忌 contraindicated combination 併用禁忌（contraindicated combination） contraindicated combination（併用禁忌） とせず、2.5 mgへ減量して併用の可否を判断する扱いにしている。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 同じ「DORA」でも、半減期と、強力なCYP3A阻害薬の扱いが薬ごとに違う。併用禁忌contraindicated combination 併用禁忌（contraindicated combination）contraindicated combination（併用禁忌） かどうかは、同じ作用機序でも電子添文ごとに確認する。

日本の電子添文の禁忌は、本剤への過敏症と重度の肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） の2つである。睡眠障害のトピックにあるとおり、オレキシン受容体拮抗薬orexin receptor antagonist オレキシン受容体拮抗薬（orexin receptor antagonist）orexin receptor antagonist（オレキシン受容体拮抗薬） は慢性不眠症 chronic insomnia disorder 慢性不眠症（chronic insomnia disorder） chronic insomnia disorder（慢性不眠症） の薬物療法の選択肢の一つだが、第一選択は認知行動療法 cognitive behavioral therapy, CBT 認知行動療法（cognitive behavioral therapy, CBT） cognitive behavioral therapy, CBT（認知行動療法） である。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='orexin'>オレキシン</span>A・Bが<br>OX1・OX2受容体に結合"] --> B["覚醒の維持"]
    C["レンボレキサント<br>OX1・OX2受容体への結合を可逆的に阻害<br>OX2への親和性が高い"] -.->|"結合を阻害"| A
    C --> D["脳が覚醒状態から睡眠状態へ移行"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sleep onset latency'>入眠潜時</span>の短縮・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='total sleep time'>総睡眠時間</span>の増加<br>レム睡眠の割合は変えない（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rat'>ラット</span>）"]

日本の電子添文は、ヒトOX1・OX2受容体に対するKi値を8.1と0.48 nmol/Lとし、オレキシンorexin オレキシン（orexin）orexin（オレキシン） A・Bの結合を可逆的に阻害して脳を覚醒状態から睡眠状態へ移行させると説明している。ヒト血漿中の代謝物M10の受容体結合 receptor binding 受容体結合（receptor binding） receptor binding（受容体結合） は未変化体と同程度だが、薬理作用pharmacological action 薬理作用（pharmacological action）pharmacological action（薬理作用） への寄与は小さい。ラットrat ラット（rat）rat（ラット） では、入眠潜時sleep onset latency 入眠潜時（sleep onset latency）sleep onset latency（入眠潜時） の短縮と総睡眠時間 total sleep time 総睡眠時間（total sleep time） total sleep time（総睡眠時間） の増加が認められ、レム睡眠の割合は変わらなかった¹。

💡 ナルコレプシーnarcolepsy ナルコレプシー（narcolepsy）narcolepsy（ナルコレプシー） はオレキシン神経 orexin neuron オレキシン神経（orexin neuron） orexin neuron（オレキシン神経） の脱落で起こる。オレキシンorexin オレキシン（orexin）orexin（オレキシン） の働きをさらに止める薬は症状を悪化させるおそれがあり、米国の添付文書はナルコレプシー narcolepsy ナルコレプシー（narcolepsy） narcolepsy（ナルコレプシー） を禁忌にしている²。日本の電子添文は、ナルコレプシーnarcolepsyナルコレプシー（narcolepsy）narcolepsy（ナルコレプシー）・カタプレキシーcataplexy カタプレキシー（cataplexy）cataplexy（カタプレキシー） のある患者を禁忌でなく、症状を悪化させるおそれのある慎重投与に置いている¹。副作用の睡眠麻痺 sleep paralysis睡眠麻痺（sleep paralysis） sleep paralysis（睡眠麻痺）・幻覚hallucination 幻覚（hallucination）hallucination（幻覚） も、同じ理屈で理解できる。

薬物動態

⭐ CYP3Aの阻害薬・誘導薬inducers 誘導薬（inducers）inducers（誘導薬） の影響が大きい。 イトラコナゾールitraconazole イトラコナゾール（itraconazole）itraconazole（イトラコナゾール） （強い阻害）でAUCが270%、フルコナゾールfluconazole フルコナゾール（fluconazole）fluconazole（フルコナゾール） （中等度）で317%増え、リファンピシン（強い誘導）ではCmaxが92%、AUCが97%も下がる。アルコールの併用でも、認知機能cognitive function 認知機能（cognitive function）cognitive function（認知機能） の相加的 additive 相加的（additive） additive（相加的） な低下とともにCmaxが35%、AUCが70%増えた¹。

flowchart TD
    A["CYP3Aを阻害する薬を併用<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fluconazole'>フルコナゾール</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='erythromycin'>エリスロマイシン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='verapamil'>ベラパミル</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='itraconazole'>イトラコナゾール</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='clarithromycin'>クラリスロマイシン</span>）"] --> B["レンボレキサントの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasma concentration (plasma level)'>血漿中濃度</span>が上昇<br>AUCは約3.7〜4.2倍"]
    B --> C["傾眠などの副作用が増強"]
    C --> D["日本：併用するなら1日2.5 mg<br>米国：併用を避ける"]
    E["CYP3Aを誘導する薬を併用<br>（リファンピシン・フェニトインなど）"] --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasma concentration (plasma level)'>血漿中濃度</span>が大きく低下<br>作用が減弱"]

適応

• 不眠症insomnia不眠症（insomnia）insomnia（不眠症）（日本）¹。
• 成人の不眠症 insomnia 不眠症（insomnia） insomnia（不眠症） （入眠困難difficulty falling asleep (sleep-onset insomnia) 入眠困難（difficulty falling asleep (sleep-onset insomnia)）difficulty falling asleep (sleep-onset insomnia)（入眠困難） または睡眠維持困難 sleep maintenance difficulty睡眠維持困難（sleep maintenance difficulty） sleep maintenance difficulty（睡眠維持困難））（米国）²。

日本人161例を含む949例の国際共同303試験（6か月のプラセボ対照 placebo-controlled プラセボ対照（placebo-controlled） placebo-controlled（プラセボ対照） 期と6か月の実薬 active drug (as opposed to placebo) 実薬（active drug (as opposed to placebo)） active drug (as opposed to placebo)（実薬） 期）では、睡眠日誌sleep diary 睡眠日誌（sleep diary）sleep diary（睡眠日誌） による主観的 Subjective 主観的（Subjective） Subjective（主観的） な睡眠潜時 sleep latency 睡眠潜時（sleep latency） sleep latency（睡眠潜時） の最初の7夜の変化量（中央値）は、プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） −3.00分、5 mg群−11.00分、10 mg群−12.21分だった¹。

55歳以上の1,006例を対象にした1か月の試験（SUNRISE 1）では、ポリソムノグラフィで、持続睡眠潜時 sleep latency 睡眠潜時（sleep latency） sleep latency（睡眠潜時） が5 mg・10 mgともプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） より有意に短く、入眠後の覚醒時間はプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） より24.0分・25.4分短かった。夜の後半の入眠後の覚醒時間は、ゾルピデムzolpidem ゾルピデム（zolpidem）zolpidem（ゾルピデム） 徐放 sustained-release (extended-release) 徐放（sustained-release (extended-release)） sustained-release (extended-release)（徐放） 剤（6.25 mg）より6.7分・8.0分短かった³。夜間の覚醒が多い高齢者の選択肢になりうるが、差は数分〜数十分であり、効果は劇的ではない。

用法・用量

禁忌・注意

日本の禁忌は2つである¹。

• ナルコレプシーnarcolepsyナルコレプシー（narcolepsy）narcolepsy（ナルコレプシー）：日本は慎重投与（悪化のおそれ）、米国は禁忌。
• 脳の器質的 organic (structural, as opposed to functional) 器質的（organic (structural, as opposed to functional)） organic (structural, as opposed to functional)（器質的） 障害：作用が強く出るおそれがある。
• 呼吸機能障害：中等度・重度の呼吸機能障害（閉塞性睡眠時無呼吸obstructive sleep apnea, OSA 閉塞性睡眠時無呼吸（obstructive sleep apnea, OSA）obstructive sleep apnea, OSA（閉塞性睡眠時無呼吸） と慢性閉塞性肺疾患 chronic obstructive pulmonary disease, COPD 慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease, COPD） chronic obstructive pulmonary disease, COPD（慢性閉塞性肺疾患） を除く）の使用経験はなく、安全性は確立していない。中等度・重度の閉塞性睡眠時無呼吸 obstructive sleep apnea, OSA 閉塞性睡眠時無呼吸（obstructive sleep apnea, OSA） obstructive sleep apnea, OSA（閉塞性睡眠時無呼吸） や慢性閉塞性肺疾患 chronic obstructive pulmonary disease, COPD 慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease, COPD） chronic obstructive pulmonary disease, COPD（慢性閉塞性肺疾患） の長期投与も使用経験がない。
• 高齢者・重度の腎機能障害 renal impairment腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害）・軽度から中等度の肝機能障害 liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害）：血漿中濃度 plasma concentration (plasma level) 血漿中濃度（plasma concentration (plasma level)） plasma concentration (plasma level)（血漿中濃度） が上がるおそれがあり、慎重に投与する。
• 併用注意：中枢神経抑制剤 central nervous system depressant中枢神経抑制剤（central nervous system depressant） central nervous system depressant（中枢神経抑制剤）、アルコール（精神運動機能 motor 運動機能（motor） motor（運動機能） の相加的 additive 相加的（additive） additive（相加的） な低下。飲酒を避ける）、CYP3A阻害薬（上記）・誘導薬inducers 誘導薬（inducers）inducers（誘導薬） （作用の減弱）。ミダゾラムmidazolam ミダゾラム（midazolam）midazolam（ミダゾラム） の血中濃度は、併用でCmaxとAUCが13%上がる程度だった。
• 妊婦・授乳：妊婦は有益性が危険性を上回る場合に限る。10 mg服用後に母乳中へ移行し、相対的乳児投与量は2%未満である。
• 運転：翌朝以後にも眠気や注意力の低下が残りうる。米国の添付文書は、10 mgを服用する患者に翌日の運転を控えるよう求め、中枢抑制作用central nervous system depression 中枢抑制作用（central nervous system depression）central nervous system depression（中枢抑制作用） が中止後も数日続く患者がいると述べている²。
• 米国の警告 warnings警告（warnings） warnings（警告）：睡眠麻痺 sleep paralysis睡眠麻痺（sleep paralysis） sleep paralysis（睡眠麻痺）・入眠時幻覚hypnagogic hallucination入眠時幻覚（hypnagogic hallucination）hypnagogic hallucination（入眠時幻覚）・カタプレキシーcataplexy カタプレキシー（cataplexy）cataplexy（カタプレキシー） 様症状、睡眠中の複雑な行動（起きたら直ちに中止）、呼吸機能への影響、うつ病や自殺念慮 suicidal ideation 自殺念慮（suicidal ideation） suicidal ideation（自殺念慮） の悪化（処方する錠数を最小にする）、不眠が7〜10日で改善しなければ他の疾患の再評価。

副作用

日本の電子添文の頻度は次のとおりである¹。

国際共同303試験では、レンボレキサントを服用した884例のうち249例（28.2%）に副作用があり、傾眠10.7%、頭痛4.2%、倦怠感3.1%が主だった。

• 過量：健康成人 healthy volunteers 健康成人（healthy volunteers） healthy volunteers（健康成人） に75 mgまで投与した海外試験で、傾眠が用量依存的 dose-dependent 用量依存的（dose-dependent） dose-dependent（用量依存的） に増えた。10 mgを超えると、筋緊張低下hypotonia筋緊張低下（hypotonia）hypotonia（筋緊張低下）、光視症photopsia光視症（photopsia）photopsia（光視症）、低酸素症hypoxia低酸素症（hypoxia）hypoxia（低酸素症）、初期不眠症 insomnia不眠症（insomnia） insomnia（不眠症）、冷感cold sensation 冷感（cold sensation）cold sensation（冷感） などが認められた。特異的な解毒剤はない。
• 依存：習慣性 inertia 慣性（inertia） inertia（慣性） 医薬品である。症状が改善したら投与継続の要否を検討し、漫然と続けない。

まとめ

• OX1・OX2受容体を可逆的に遮断するデュアルオレキシン受容体拮抗薬 dual orexin receptor antagonist (DORA)デュアルオレキシン受容体拮抗薬（dual orexin receptor antagonist (DORA)） dual orexin receptor antagonist (DORA)（デュアルオレキシン受容体拮抗薬）。OX2への親和性が高く、有効半減期は17〜19時間。
• 日本は成人5 mg（最大10 mg）を就寝直前に、食事と同時は避ける。強力なCYP3A阻害薬は併用禁忌 contraindicated combination 併用禁忌（contraindicated combination） contraindicated combination（併用禁忌） でなく、2.5 mgで可否を判断する。米国は併用を避ける。
• 高齢者の試験で、ゾルピデムzolpidem ゾルピデム（zolpidem）zolpidem（ゾルピデム） 徐放 sustained-release (extended-release) 徐放（sustained-release (extended-release)） sustained-release (extended-release)（徐放） 剤より夜の後半の覚醒が少なかった。ただし効果の差は数分〜数十分である。
• ナルコレプシーnarcolepsy ナルコレプシー（narcolepsy）narcolepsy（ナルコレプシー） は米国で禁忌、日本は慎重投与。傾眠（約1割）、睡眠麻痺sleep paralysis睡眠麻痺（sleep paralysis）sleep paralysis（睡眠麻痺）、悪夢nightmare悪夢（nightmare）nightmare（悪夢）、複雑な睡眠行動に注意する。重度の肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） は禁忌。
• 特異的な解毒剤はなく、翌朝の眠気と運転への影響に注意する。