ヘモグロビンとミオグロビンの構造-機能相関

🧠 ミオグロビンmyoglobin, Mbミオグロビン（myoglobin, Mb）myoglobin, Mb（ミオグロビン）は「単量体monomer単量体（monomer）monomer（単量体）の酸素貯蔵タンク（双曲線hyperbolic双曲線（hyperbolic）hyperbolic（双曲線））」、ヘモグロビンは「四量体tetramer四量体（tetramer）tetramer（四量体）の酸素運搬oxygen transport酸素運搬（oxygen transport）oxygen transport（酸素運搬）トラック（S字＋アロステリーallosteryアロステリー（allostery）allostery（アロステリー））」と対比して読む。 両者ともヘムのFe²⁺でO₂を結合するが、Hbは協同性Cooperativity, Hill協同性（Cooperativity, Hill）Cooperativity, Hill（協同性）と3種のアロステリーallosteryアロステリー（allostery）allostery（アロステリー）（O₂・CO₂/H⁺・BPG）で親和性を可変にし、肺で満載・組織で放出を実現する。

気体の溶解

• 分圧: ある気体が単独で同体積を占めたときの圧力。pₐ = xₐ·P（xₐ=モル分率）。
• Henryの法則: 液中の気体濃度は接する気相の分圧に比例。[A]（aq） = αₐ·pₐ。

ヘムと酸素結合

酸素はヘム（protoporphyrin IX ＋ Fe²⁺）のFe²⁺に結合する。Fe²⁺の6配位coordinate配位（coordinate）coordinate（配位）のうち、

• 4つは面内in-plane面内（in-plane）in-plane（面内）: ポルフィリンporphyrinポルフィリン（porphyrin）porphyrin（ポルフィリン）のピロール窒素pyrrole Nピロール窒素（pyrrole N）pyrrole N（ピロール窒素）。
• 5番目: 近位ヒスチジンproximal histidine近位ヒスチジン（proximal histidine）proximal histidine（近位ヒスチジン）（Fe²⁺を配位coordinate配位（coordinate）coordinate（配位））。
• 6番目: O₂結合部位（遠位ヒスチジンdistal histidine遠位ヒスチジン（distal histidine）distal histidine（遠位ヒスチジン）側）。

⚠️ 遠位ヒスチジンdistal histidine遠位ヒスチジン（distal histidine）distal histidine（遠位ヒスチジン）がCOの毒性を「和らげる」。 COは遊離ヘムfree heme遊離ヘム（free heme）free heme（遊離ヘム）にO₂の25,000倍強く結合するが、遠位Hisの立体障害steric hindrance立体障害（steric hindrance）steric hindrance（立体障害）でMbでは差が200倍まで縮む。それでもCO中毒は致命的になりうる。

ミオグロビン

Mbはαヘリックスに富む球状spherical球状（spherical）spherical（球状）の金属タンパク質で、割れ目にヘムを1個もつ。

• O₂結合曲線は双曲線hyperbolic双曲線（hyperbolic）hyperbolic（双曲線）：飽和度 Y = pO₂/(pO₂ + p50)。
• p50 ≈ 3 mmHg（非常に高い親和性）。
• 安静時の筋ではほぼ飽和し、激しい運動や重度の低酸素でのみO₂を放出する。酸素貯蔵に向く。

ヘモグロビン

Hbはヘテロ四量体heterotetramerヘテロ四量体（heterotetramer）heterotetramer（ヘテロ四量体）。サブユニットの組成は生涯で変化する。

βサブユニットはMbに似る。四次構造quaternary structure四次構造（quaternary structure）quaternary structure（四次構造）は「αβ二量体の二量体」。

T状態とR状態

flowchart TD
  A["脱酸素 deoxy-Hb（T状態＝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='low affinity'>低親和性</span>）"]
  A --> B["O₂結合でFe²⁺がヘム<span class='jp-term jp-term-diagram' title='in-plane'>面内</span>へ移動"]
  B --> C["Fe²⁺が近位Hisを引く"]
  C --> D["サブユニット間の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='salt bridge'>塩橋</span>が切れる<br>α₁β₁が約15°回転"]
  D --> E["oxy-Hb（R状態＝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high affinity'>高親和性</span>）"]

アロステリー1：ホモトロピック効果（O₂–O₂）

4つのヘムへのO₂結合が独立なら双曲線hyperbolic双曲線（hyperbolic）hyperbolic（双曲線）（Mb様）、完全に同期ならHill式でS字。実際は協同的だが完全同期ではないS字型。

• S字曲線は急峻steep (dose gradient)急峻（steep (dose gradient)）steep (dose gradient)（急峻）で、組織でより多くのO₂を放出できる（p50 ≈ 26 mmHg）。
• 分子基盤：誘導適合induced fit誘導適合（induced fit）induced fit（誘導適合）＋詳細釣り合いの原理principle of detailed balance詳細釣り合いの原理（principle of detailed balance）principle of detailed balance（詳細釣り合いの原理）。O₂結合はR状態を安定化し、R状態はO₂をより強く結合する。
• 協同性Cooperativity, Hill協同性（Cooperativity, Hill）Cooperativity, Hill（協同性）は誘導適合induced fit誘導適合（induced fit）induced fit（誘導適合）の構造変化conformational change構造変化（conformational change）conformational change（構造変化）がサブユニット界面を越えて伝わることによる。

⭐ S字型が「肺で満載・組織で放出」を可能にする。 高親和のMb（双曲線hyperbolic双曲線（hyperbolic）hyperbolic（双曲線））は貯蔵向きだが放出できない。Hbは協同性Cooperativity, Hill協同性（Cooperativity, Hill）Cooperativity, Hill（協同性）で急峻steep (dose gradient)急峻（steep (dose gradient)）steep (dose gradient)（急峻）なS字を描き、生理条件下で結合O₂の60%以上を組織で放出する。

アロステリー2：ヘテロトロピック効果

代謝が盛んな組織（CO₂↑・H⁺↑＝pH↓）で、O₂親和性を下げる。

• CO₂: βサブユニットのN末端に結合しカルバメートcarbamateカルバメート（carbamate）carbamate（カルバメート）（−NH−COO⁻）を形成。負電荷N末端がα鎖alpha chainα鎖（alpha chain）alpha chain（α鎖）と塩橋salt bridge塩橋（salt bridge）salt bridge（塩橋）を作りT状態を安定化。
• H⁺: βサブユニットのHis側鎖に結合し、同じβ鎖beta chainβ鎖（beta chain）beta chain（β鎖）のAsp⁻と塩橋salt bridge塩橋（salt bridge）salt bridge（塩橋）を作りT状態を安定化。
• いずれもO₂結合曲線を右方偏位rightward shift (deviation to the right)右方偏位（rightward shift (deviation to the right)）rightward shift (deviation to the right)（右方偏位）させ、組織でのO₂放出を増やす（Bohr効果）。CO₂とH⁺は加算的に働く。

アロステリー3：ヘテロトロピック効果（2,3-BPG）

2,3-ビスホスホグリセリン酸2,3-bisphosphoglycerate (2,3-BPG)2,3-ビスホスホグリセリン酸（2,3-bisphosphoglycerate (2,3-BPG)）2,3-bisphosphoglycerate (2,3-BPG)（2,3-ビスホスホグリセリン酸）は、4サブユニットの中央空洞central cavity中央空洞（central cavity）central cavity（中央空洞）（T型）に結合し、βN末端と3つの塩基性側鎖（His143を含む）と塩橋salt bridge塩橋（salt bridge）salt bridge（塩橋）を作りT状態を安定化する。R型では空洞が狭すぎてBPGは押し出される。

⭐ 胎児ヘモグロビンfetal hemoglobin (HbF)胎児ヘモグロビン（fetal hemoglobin (HbF)）fetal hemoglobin (HbF)（胎児ヘモグロビン）はBPGへの親和性が低い。 γサブユニットではβ-His143がSerに置換され、HbFはBPGを弱く結合する→O₂親和性が高い→組織pO₂でHbAからO₂を受け取れる。高地では血中BPGが増え、O₂放出が促される。

アロステリー総括

臨床との関連

• 鎌状赤血球症: β鎖beta chainβ鎖（beta chain）beta chain（β鎖）6位 Glu→Val（一次構造primary structure一次構造（primary structure）primary structure（一次構造）の1置換）。脱酸素時にHbSが重合。
• メトヘモグロビン血症Methemoglobinemiaメトヘモグロビン血症（Methemoglobinemia）Methemoglobinemia（メトヘモグロビン血症）: Fe²⁺→Fe³⁺で酸素運搬能oxygen-carrying capacity酸素運搬能（oxygen-carrying capacity）oxygen-carrying capacity（酸素運搬能）低下。

まとめ

• Mbは単量体monomer単量体（monomer）monomer（単量体）・貯蔵・双曲線hyperbolic双曲線（hyperbolic）hyperbolic（双曲線）（p50≈3）、Hbは四量体tetramer四量体（tetramer）tetramer（四量体）・運搬・S字（p50≈26）。
• O₂はヘムのFe²⁺（面内in-plane面内（in-plane）in-plane（面内）4＋近位His＋O₂の6配位coordinate配位（coordinate）coordinate（配位））に結合。遠位HisがCO毒性を緩和。
• Hbは協同性Cooperativity, Hill協同性（Cooperativity, Hill）Cooperativity, Hill（協同性）でT⇔R転換（O₂結合でFeが面内in-plane面内（in-plane）in-plane（面内）へ→15°回転）。MWC（協奏）とKNF（逐次）モデル。
• Bohr効果：CO₂（βN末端カルバメートcarbamateカルバメート（carbamate）carbamate（カルバメート））・H⁺（βHis-Asp塩橋salt bridge塩橋（salt bridge）salt bridge（塩橋））がT安定化し右方偏位rightward shift (deviation to the right)右方偏位（rightward shift (deviation to the right)）rightward shift (deviation to the right)（右方偏位）。
• 2,3-BPGは中央空洞His143中央空洞（His143）His143（中央空洞）でT安定化。HbFはHis143→SerでBPG親和性が低く、O₂親和性が高い。