皮膚科学 · 2-21

梅毒の診断法と生物学的偽陽性反応

Diagnosis of Syphilis and Biological False-Positive Reactions

前提：病態: トレポネーマ属全身性エリテマトーデス（SLE）、関節リウマチ（RA）
疾患: 梅毒

🧠 全体像：梅毒の検査は、活動性を反映しやすい非トレポネーマ検査 non-treponemal test 非トレポネーマ検査（non-treponemal test） non-treponemal test（非トレポネーマ検査）と、感染歴を示すトレポネーマ検査を役割分担させる。単独の陽性・陰性で決めず、病期、既治療歴、力価、症状、曝露時期を統合する。¹

直接検出法

病変滲出液や組織から梅毒トレポネーマTreponema pallidum梅毒トレポネーマ（Treponema pallidum）Treponema pallidum（梅毒トレポネーマ）を直接検出できれば診断の有力な根拠となる。ただし、直接検出法は利用可能性に限りがあり、現行の診断の主軸は血清学的検査である。²

方法	用途と限界
暗視野顕微鏡dark-field microscopy暗視野顕微鏡（dark-field microscopy）dark-field microscopy（暗視野顕微鏡）	硬性下疳ulcus durum / chancre 硬性下疳（ulcus durum / chancre）ulcus durum / chancre（硬性下疳）や扁平コンジローマ condyloma latum 扁平コンジローマ（condyloma latum） condyloma latum（扁平コンジローマ）から運動性のらせん菌を観察。口腔病変では非病原性 apathogenic 非病原性（apathogenic） apathogenic（非病原性）トレポネーマとの鑑別が難しい
直接蛍光抗体法direct immunofluorescence (DIF) / direct fluorescent antibody test (DFA)直接蛍光抗体法（direct immunofluorescence (DIF) / direct fluorescent antibody test (DFA)）direct immunofluorescence (DIF) / direct fluorescent antibody test (DFA)（直接蛍光抗体法）	病変・組織中の菌体を特異抗体で検出するが、利用可能性が限られる
核酸増幅検査nucleic acid amplification test, NAAT核酸増幅検査（nucleic acid amplification test, NAAT）nucleic acid amplification test, NAAT（核酸増幅検査）	病変検体で有用なことがあるが、十分に検証された市販 marketing 市販（marketing） marketing（市販） PCR/NAATは乏しく、地域・施設により標準化と利用可能性が異なる²。日本では梅毒トレポネーマ Treponema pallidum 梅毒トレポネーマ（Treponema pallidum） Treponema pallidum（梅毒トレポネーマ）のPCRに保険適用がなく（学会の改訂版、2023年4月現在）、国立感染症研究所や一部の地方衛生研究所でのみ実施される。硬性下疳ulcus durum / chancre硬性下疳（ulcus durum / chancre）ulcus durum / chancre（硬性下疳）・扁平コンジローマcondyloma latum扁平コンジローマ（condyloma latum）condyloma latum（扁平コンジローマ）・粘膜疹mucosal eruption 粘膜疹（mucosal eruption）mucosal eruption（粘膜疹）の検体が適するが、検体の採取が不適切だと偽陰性になり、PCR陰性でも梅毒は否定できない³
病理組織	形質細胞浸潤plasma cell infiltration 形質細胞浸潤（plasma cell infiltration）plasma cell infiltration（形質細胞浸潤）や血管内皮炎 endotheliitis 血管内皮炎（endotheliitis） endotheliitis（血管内皮炎）は示唆的。免疫染色を補助に用いるが、単独では確定しない

血清学的検査

系統	代表	何を測るか	主な役割
非トレポネーマ検査non-treponemal test非トレポネーマ検査（non-treponemal test）non-treponemal test（非トレポネーマ検査）	RPR、VDRL	組織障害で生じるカルジオリピン cardiolipin カルジオリピン（cardiolipin） cardiolipin（カルジオリピン）関連抗体	定量力価で活動性・治療反応・再感染reinfection 再感染（reinfection）reinfection（再感染）を追跡
トレポネーマ検査	TPPA、TPHA、EIA/CIA、FTA-ABS	T. pallidum 特異抗体	現在または過去の感染を支持

日本では非トレポネーマ検査 non-treponemal test 非トレポネーマ検査（non-treponemal test） non-treponemal test（非トレポネーマ検査）は事実上RPR法だけが利用できる（上の表のVDRLは欧米の記載）。梅毒トレポネーマTreponema pallidum 梅毒トレポネーマ（Treponema pallidum）Treponema pallidum（梅毒トレポネーマ）抗体検査（TPHA・TPPA・TPLA・FTA-ABSなどの総称）とRPRには、従来の2倍系列希釈 serial dilution 系列希釈（serial dilution） serial dilution（系列希釈）法と自動化法がある³。

トレポネーマ検査は治療後も長期、しばしば生涯陽性を保つため、米国CDCの考え方では治療効果判定や再感染 reinfection 再感染（reinfection） reinfection（再感染）評価には用いない（日本の指針の扱いは「治療効果の判定」の項）。非トレポネーマnon-treponemal 非トレポネーマ（non-treponemal）non-treponemal（非トレポネーマ）力価の4倍変化、すなわち2管差（例：1:8から1:32、または1:32から1:8）を臨床的に有意な変化として扱う。¹

検査アルゴリズム

flowchart TD
  A["梅毒を疑う症状・曝露"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='non-treponemal test'>非トレポネーマ検査</span>とトレポネーマ検査を組み合わせる"]
  B --> C["両方陽性"]
  B --> D["結果が不一致"]
  B --> E["両方陰性"]
  C --> F["既治療歴・病期・RPR/VDRL力価を確認"]
  D --> G["別法のトレポネーマ検査、再検、臨床評価"]
  E --> H["早期感染が疑わしければ短期間で再検<br>必要に応じて病変から直接検出"]
  F --> I["病期に応じ治療し定量力価を追跡"]
  G --> I

逆アルゴリズムreverse sequence algorithm 逆アルゴリズム（reverse sequence algorithm）reverse sequence algorithm（逆アルゴリズム）ではEIA/CIAなどのトレポネーマ検査を先に行い、陽性なら定量RPR/VDRLを行う。両者が不一致なら、TPPAなど原理の異なる第二のトレポネーマ検査で確認する。¹

日本の指針は、順に測る方式ではなく、自動化法でRPRと梅毒トレポネーマ Treponema pallidum 梅毒トレポネーマ（Treponema pallidum） Treponema pallidum（梅毒トレポネーマ）抗体を同時に測定することを勧める（推奨度B）。初診時だけでなく、侵襲的な検査や処置の前、入院時など折々に両方を測らないと診断がつかないことがある³。

RPRとトレポネーマ検査の4つの組合せ

RPR	トレポネーマ検査	考え方
陰性	陰性	梅毒は否定的。ただし感染から日が浅い（窓期window period窓期（window period）window period（窓期））と両方が陰性になる。疑いが残れば感染機会からおおむね4週後に再検し、病変があれば直接検出を行う³¹
陽性	陰性	生物学的偽陽性biological false-positive, BFP 生物学的偽陽性（biological false-positive, BFP）biological false-positive, BFP（生物学的偽陽性）（背景疾患・妊娠・予防接種Vaccination 予防接種（Vaccination）Vaccination（予防接種）など）が最も考えやすい。原理の異なる第二のトレポネーマ検査で確認する¹。ただし日本の資料は、この組合せで非梅毒を「まれ」とし、活動性梅毒と陳旧性 old (healed/chronic, e.g. old MI) 陳旧性（old (healed/chronic, e.g. old MI)） old (healed/chronic, e.g. old MI)（陳旧性）梅毒の可能性も挙げ、「最も考えやすい」とまでは書かない。妊娠期にこの結果を生物学的偽陽性 biological false-positive, BFP 生物学的偽陽性（biological false-positive, BFP） biological false-positive, BFP（生物学的偽陽性）と誤判断した事例への注意もある。判断を急ぐ場合は1週後、通常は2〜4週後に定量値を再検し、有意な増加（おおむね1.5倍）があるかをみる方法がある⁴⁵
陰性	陽性	既治療の梅毒、ごく早期、RPRが陰転した晩期の梅毒、または偽陽性。RPR陰性でトレポネーマ抗体のみ陽性の早期梅毒の報告が増えており、特異性の高いトレポネーマ抗体の陽性を重視する³
陽性	陽性	梅毒（現在または過去）。既治療歴・病期・力価・症状から活動性を判断し、必要なら治療する

窓期と感度

感染から抗体ができるまでは、検査が陰性になる。日本性感染症学会の梅毒の改訂版（2023年6月）は、トレポネーマ抗体の陽性化をおおむね感染機会から4週後と見込み、RPRは感染初期（おおむね1か月以内）に陰性のことがあるとする³。以下に引く「日本の指針」はこの改訂版を指し、2025年12月に刊行された『性感染症診断・治療ガイドライン2026』の本文は確認できていない⁶。一期梅毒でのRPRの感度は、暗視野顕微鏡dark-field microscopy 暗視野顕微鏡（dark-field microscopy）dark-field microscopy（暗視野顕微鏡）を基準にすると48.7〜76.1%、NAATを基準にすると80〜95%で、従来考えられたより高い可能性がある¹。

⚠️ 授業資料との差：授業の血清検査の説明には、非トレポネーマ検査non-treponemal test 非トレポネーマ検査（non-treponemal test）non-treponemal test（非トレポネーマ検査）の陽性化時期を示す文が崩れて読めない箇所があり、トレポネーマ検査（IgM・IgG）は感染後4週の終わりまでに検出されるとする。4週は日本の指針と整合する。非トレポネーマ検査non-treponemal test 非トレポネーマ検査（non-treponemal test）non-treponemal test（非トレポネーマ検査）の「約6週」は、文が崩れていて一次資料でも確認できないため採用しない。

HIVなど他の性感染症の窓期 window period 窓期（window period） window period（窓期）と、曝露後にいつ再検するかの一般原則 general principles 一般原則（general principles） general principles（一般原則）は性感染症総論 common features総論（common features） common features（総論）にある。

治療効果の判定

日本の指針は、RPRが治療前値より有意に下がれば（自動化法でおおむね1/2、2倍系列希釈 serial dilution 系列希釈（serial dilution） serial dilution（系列希釈）法で1/4）治癒と判定し、RPRとトレポネーマ抗体を約4週ごとに同時に測って、可能な限り1年間追う³。米国は上記の4倍低下を目安にし、治療の6か月後と12か月後に評価する⁷。

⚠️ トレポネーマ抗体の扱いは、日本と米国で異なる。 日本の指針は、RPR陽性梅毒でRPRが有意に低下したとき、トレポネーマ抗体の値が低下傾向であれば治癒をさらに支持するとし、RPR陰性の早期梅毒では、症状の軽快とトレポネーマ抗体の低下傾向を確認できれば治癒と判定する³。一方、米国CDC 2021は、トレポネーマ抗体の力価は治療反応を予測せず、この目的に用いないとする⁷。

検査の落とし穴

状況	解釈
ごく早期の第一期梅毒 primary syphilis第一期梅毒（primary syphilis） primary syphilis（第一期梅毒）	抗体産生前で両系統が陰性になり得る。病変からの直接検出を考慮し、短期間で再検する¹
プロゾーン現象prozone phenomenonプロゾーン現象（prozone phenomenon）prozone phenomenon（プロゾーン現象）	RPR/VDRLなどの非トレポネーマ non-treponemal 非トレポネーマ（non-treponemal） non-treponemal（非トレポネーマ）フロック形成検査で、抗体過剰により偽陰性となる。まれだが、臨床的疑いが強ければ希釈試験 serial dilution test 希釈試験（serial dilution test） serial dilution test（希釈試験）を依頼する⁸¹。一期・二期でやや多いが、全例に希釈は勧められない
血清固定serofast state血清固定（serofast state）serofast state（血清固定）	適切な治療後も低力価 low-potency 低力価（low-potency） low-potency（低力価）が持続し得る。非トレポネーマnon-treponemal 非トレポネーマ（non-treponemal）non-treponemal（非トレポネーマ）力価のみで治療成否を断定せず、再感染reinfection再感染（reinfection）reinfection（再感染）、治療失敗treatment failure治療失敗（treatment failure）treatment failure（治療失敗）、病期、過去の力価推移を総合する¹
トレポネーマ検査陽性・RPR陰性	既治療感染、非常に早期の感染、晩期感染、または偽陽性を考え、原理の異なる第二のトレポネーマ検査で確認する¹
治療後に4倍低下に達しない	適切に治療しても、一期・二期梅毒の10〜20%は12か月後に4倍低下に達しない（早期梅毒541例の試験では14%。HIV感染の一期・二期でとくに多い）。治療失敗treatment failure 治療失敗（treatment failure）treatment failure（治療失敗）を示し得るが断定せず、臨床所見clinical signs臨床所見（clinical signs）clinical signs（臨床所見）・再感染reinfection再感染（reinfection）reinfection（再感染）・神経症状・HIVを評価し、少なくとも年1回追う。要因は病期・初回の力価（1:8未満は下がりにくい）・年齢⁷¹
HIV感染	血清学的な解釈は同じだが、偽陰性、陽性化の遅れ、治療後に高い血清固定 serofast state 血清固定（serofast state） serofast state（血清固定）や力価の変動がまれに報告される。症状が合うのに血清が陰性・不明なら、病変の生検、暗視野、PCRを使う⁷

⚠️ 授業資料との差：授業は、早期梅毒の約15%が治療1年後に4倍低下に達せず、これを治療失敗 treatment failure 治療失敗（treatment failure） treatment failure（治療失敗）とみなす、と記す。現行の指針では「治療失敗treatment failure 治療失敗（treatment failure）treatment failure（治療失敗）を示唆し得る」にとどまり、適切な治療でも10〜20%は達しない。数値だけで再治療 retreatment 再治療（retreatment） retreatment（再治療）を決めない⁷。

生物学的偽陽性反応

生物学的偽陽性biological false-positive, BFP 生物学的偽陽性（biological false-positive, BFP）biological false-positive, BFP（生物学的偽陽性）とは、非トレポネーマ検査non-treponemal test 非トレポネーマ検査（non-treponemal test）non-treponemal test（非トレポネーマ検査）が陽性だが、確認トレポネーマ検査が陰性の状態である。古い資料の「BAP」という表記や、TPHA陽性をBFPとする説明は不正確である。¹⁸

区分	関連する状態
一過性	妊娠、予防接種Vaccination 予防接種（Vaccination）Vaccination（予防接種）後、急性ウイルス感染、マラリアなど
持続性	全身性エリテマトーデスsystemic lupus erythematosus, SLE全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus, SLE）systemic lupus erythematosus, SLE（全身性エリテマトーデス）、抗リン脂質抗体症候群antiphospholipid syndrome, APS抗リン脂質抗体症候群（antiphospholipid syndrome, APS）antiphospholipid syndrome, APS（抗リン脂質抗体症候群）、自己免疫疾患、慢性感染chronic infection 慢性感染（chronic infection）chronic infection（慢性感染）症（ハンセン病leprosyハンセン病（leprosy）leprosy（ハンセン病）・HIVなど）、注射薬物使用など

区分

まとめ

非トレポネーマ検査non-treponemal test 非トレポネーマ検査（non-treponemal test）non-treponemal test（非トレポネーマ検査）は活動性と治療反応、トレポネーマ検査は感染歴の確認に用いる。
治療効果は同じ検査法のRPR/VDRL定量力価で追跡する。
早期偽陰性、プロゾーン現象prozone phenomenonプロゾーン現象（prozone phenomenon）prozone phenomenon（プロゾーン現象）、血清固定serofast state血清固定（serofast state）serofast state（血清固定）、不一致結果を病期と既治療歴から解釈する。
BFPは非トレポネーマ検査 non-treponemal test 非トレポネーマ検査（non-treponemal test） non-treponemal test（非トレポネーマ検査）陽性・確認トレポネーマ検査陰性である。
RPRとトレポネーマ検査の4つの組合せ（陰陰・陽陰・陰陽・陽陽）を、窓期window period窓期（window period）window period（窓期）・既治療歴・偽陽性から読み分ける。窓期window period 窓期（window period）window period（窓期）はおおむね4週。
適切に治療しても10〜20%は4倍低下に達しない。治療失敗treatment failure 治療失敗（treatment failure）treatment failure（治療失敗）と断定せず、臨床所見clinical signs臨床所見（clinical signs）clinical signs（臨床所見）・再感染reinfection再感染（reinfection）reinfection（再感染）・HIVを合わせて判断する。
日本では非トレポネーマ検査 non-treponemal test 非トレポネーマ検査（non-treponemal test） non-treponemal test（非トレポネーマ検査）は事実上RPRのみで、自動化法のRPRと梅毒トレポネーマ Treponema pallidum 梅毒トレポネーマ（Treponema pallidum） Treponema pallidum（梅毒トレポネーマ）抗体を同時に測る。梅毒トレポネーマTreponema pallidum 梅毒トレポネーマ（Treponema pallidum）Treponema pallidum（梅毒トレポネーマ）のPCRは保険適用が無い（2023年の学会の改訂版）。

出典

1.CDC Laboratory Recommendations for Syphilis Testing, United States, 2024（Centers for Disease Control and Prevention（MMWR Recommendations and Reports）・2024）梅毒の診断では非トレポネーマ検査とトレポネーマ検査を組み合わせ、不一致例の追加検査、4倍の力価変化、プロゾーン現象、生物学的偽陽性を適切に解釈する必要があることを確認した。さらにPMC全文（PMC10849099）で、暗視野顕微鏡を基準にした一期梅毒でのRPRの感度が48.7〜76.1%（1研究は92.7%）、NAATを基準にすると80〜95%であること、生物学的偽陽性が人口の0.2〜0.8%で他の感染（マラリア・ハンセン病・HIV）・予防接種・自己免疫疾患・注射薬物使用が原因となること、プロゾーンによる偽陰性は非トレポネーマ検査で報告されるが凝集法のトレポネーマ検査では報告されないこと、早期梅毒541例の無作為化試験で治療12か月後に4倍低下に達しなかった人が14%でHIV感染の一期・二期でとくに多かったこと、血清固定が治療を1年以上遅れて受けた人や梅毒の複数回罹患で多いことを確認した。閲覧 2026-08-13
2.The Laboratory Diagnosis of Syphilis（2021）梅毒診断の主軸は血清学的検査であり、直接検出法や核酸増幅検査には利用可能性と標準化の制約があることを確認した。閲覧 2026-08-13
3.性感染症診断・治療ガイドライン2020 第2部疾患別診断と治療 1 梅毒（2023年6月一部改訂）（日本性感染症学会・2023）学会公開の改訂版PDF（全7頁。学会サイトの案内に「ガイドライン2020の梅毒の項を一部改訂しました（2023.06.13）」とあり、PDFの更新日は2023年6月20日）の本文を取得して読んだ。日本ではRPRが事実上唯一の非トレポネーマ検査で、RPRとトレポネーマ抗体を自動化法で同時測定することを勧める（推奨度B）こと、初診時・侵襲的検査や処置の時・入院時など折々に両方を測ること、RPR陰性でトレポネーマ抗体のみ陽性の早期梅毒の報告が増え、診断では特異性の高いトレポネーマ抗体の陽性を重視すること、トレポネーマ抗体陰性でも疑いがあれば抗体陽性化が予測される感染機会からおおむね4週後に再検すること、RPRは感染初期（おおむね1か月以内）に陰性のことがあること、梅毒トレポネーマPCRは2023年4月現在保険適用がなく国立感染症研究所や一部の地方衛生研究所でのみ実施され、検体の採取が不適切だと偽陰性になりPCR陰性でも梅毒を否定できないこと、治療効果はRPR陽性梅毒で治療前値より有意に低下（自動化法でおおむね1/2、2倍系列希釈法で1/4）すれば治癒と判定しその際トレポネーマ抗体の低下傾向は治癒をさらに支持すること、RPR陰性早期梅毒では症状の軽快とトレポネーマ抗体の低下傾向で治癒と判定すること、RPRとトレポネーマ抗体の同時測定をおおむね4週ごとに行い可能な限り1年間追うこと、MSMで梅毒として診断・治療された症例の一部に梅毒類縁疾患のbejelがあることを確認した。学会のガイドライン案内ページ（https://jssti.jp/guideline_c.html）では、この改訂版へのリンクがコメントアウトされていた（2026年版の発刊後とみられる）。2026年版は会員限定で未取得。閲覧 2026-11-13
4.梅毒診療の考え方（厚生労働行政推進調査事業費補助金（新興・再興感染症及び予防接種政策推進研究事業）梅毒患者の実態把握及び対策に資する研究班（山岸由佳班）・2024）令和6年3月版のPDFを取得して本文を読み、表（頁を画像にして確認）が、STS陽性・梅毒トレポネーマ抗体陰性の組合せで活動性梅毒と陳旧性梅毒に「○」、非梅毒に「まれ」と示すこと、STS・トレポネーマ抗体のいずれかが陽性なら自動化定量法で両者を追加測定し、症例によっては2〜4週後（急ぐ場合は1週後）の定量値の再検で有意な増加（おおむね1.5倍）をみること、治療開始後おおむね4週ごとにSTSとトレポネーマ抗体を同時に測定し、STS陽性梅毒は治療開始4週後にSTS定量値が治療前の自動化法でおおむね1/2、2倍系列希釈法で1/4まで低下すること、STS陰性早期梅毒はトレポネーマ抗体定量値が低下傾向にあることで治癒と判断する流れ（図5）を確認した。閲覧 2026-11-13
5.梅毒診療の基本知識（日本性感染症学会（「梅毒診療の基本知識」作成ワーキンググループ）・2024）PDFを取得して本文（第6・7頁は画像で確認）を読み、STS・梅毒トレポネーマ抗体のいずれかが陽性なら自動化定量法で両者を追加測定すること、2〜4週後（急ぐ場合は1週後）に定量値を再検して有意な増加（おおむね1.5倍）をみること、妊娠期梅毒の項で「STS陽性、梅毒トレポネーマ抗体陰性」を生物学的偽陽性と誤判断した事例があると注意していることを確認した。PDFに発行年の記載がなく、PDFの作成日（2024年3月5日）から年を2024年とした。閲覧 2026-11-13
6.『性感染症診断・治療ガイドライン2026』の発刊（日本性感染症学会・2025）学会のガイドライン案内ページで、『性感染症診断・治療ガイドライン2026』が2025年12月18日に診断と治療社から発行され（B5判224ページ）、会員向けには2026年5月からマイページでPDFを公開していることを確認した。本文は未取得で、梅毒の項の数値は確認していない。閲覧 2026-11-11
7.Sexually Transmitted Infections Treatment Guidelines, 2021（Centers for Disease Control and Prevention（MMWR Recommendations and Reports）・2021）PMC全文（PMC8344968）で、非トレポネーマ検査の偽陽性が他の感染（HIVなど）・自己免疫疾患・予防接種・注射薬物使用・妊娠・高齢で起こり、片方の検査だけでは一期の偽陰性や無梅毒・既治療者の偽陽性を生むこと、HIV感染者では血清学的な解釈は同じだが、治療後の力価が予想より高い血清固定や変動、偽陰性、陽性化の遅れがまれに報告されること、一期・二期梅毒の治療12か月後に4倍低下に達しない（不十分な血清学的反応）のは治療失敗を示し得るが臨床試験では10〜20%が達しないこと、要因が病期・初回の力価（1:8未満は下がりにくい）・年齢であること、妊婦の多くが分娩前に4倍低下に達しないが治療失敗を意味しないことを確認した。2026-11-13 に Europe PMC の全文XML（PMC8344968）で、トレポネーマ抗体の力価は治療反応を予測せず、この目的に用いないとする記述を確認した。閲覧 2026-11-10
8.Syphilis Laboratory Guidelines: Performance Characteristics of Nontreponemal Antibody Tests（2020）非トレポネーマ検査の感度は病期で異なり、プロゾーン現象による偽陰性や生物学的偽陽性を考慮すべきことを確認した。閲覧 2026-08-13