タンパク合成を障害する抗菌薬：アミノグリコシド・テトラサイクリン

🧠 蛋白質合成阻害薬の第一の分かれ道は「70Sリボソームのどちらのサブユニット（30S or 50S）を狙うか」。 ヒトの細胞質リボソームは80Sだが細菌は70S（原核細胞Prokaryote原核細胞（Prokaryote）Prokaryote（原核細胞）と真核細胞eukaryote真核細胞（eukaryote）eukaryote（真核細胞）の比較）——このサイズ差が選択毒性selective toxicity選択毒性（selective toxicity）selective toxicity（選択毒性）の土台になる。本項（1/18）は30Sサブユニットを狙うアミノグリコシド系・テトラサイクリン系を扱い、50Sサブユニットを狙うクロラムフェニコールchloramphenicolクロラムフェニコール（chloramphenicol）chloramphenicol（クロラムフェニコール）・マクロライド・リンコサミドlincosamideリンコサミド（lincosamide）lincosamide（リンコサミド）は1/19で扱う。「アミノグリコシドは不可逆・殺菌的bactericidal殺菌的（bactericidal）bactericidal（殺菌的）、テトラサイクリンは可逆・静菌的bacteriostatic静菌的（bacteriostatic）bacteriostatic（静菌的）」という対比も、この項の重要な軸になる。

蛋白質合成阻害薬の全体像

抗菌薬の中で2番目に大きなクラスの主作用は、蛋白質合成の阻害である。細菌の70Sリボソームは30Sサブユニットと50Sサブユニットからなり、抗菌薬はどちらかのサブユニットに結合して作用する。

flowchart TD
    A["細菌の70Sリボソーム"] --> B["30Sサブユニット"]
    A --> C["50Sサブユニット"]
    B --> D["アミノグリコシド系<br>（不可逆結合・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bactericidal'>殺菌的</span>）"]
    B --> E["テトラサイクリン系<br>（可逆結合・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bacteriostatic'>静菌的</span>）"]
    C --> F["1/19へ：<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='chloramphenicol'>クロラムフェニコール</span>・<br>マクロライド・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lincosamide'>リンコサミド</span>"]

30Sリボソームサブユニットを阻害する薬剤

アミノグリコシド系

• 薬剤：最初に開発されたアミノグリコシドは、Mycobacteriumにのみ有効なストレプトマイシンstreptomycinストレプトマイシン（streptomycin）streptomycin（ストレプトマイシン）であった。その後、ネチルマイシンnetilmicinネチルマイシン（netilmicin）netilmicin（ネチルマイシン）、トブラマイシンtobramycinトブラマイシン（tobramycin）tobramycin（トブラマイシン）、アミカシンamikacinアミカシン（amikacin）amikacin（アミカシン）、ゲンタマイシンgentamicinゲンタマイシン（gentamicin）gentamicin（ゲンタマイシン）などが加わり、局所・全身いずれにも使用される。
• 作用機序：30Sリボソームサブユニット30S ribosomal subunit30Sリボソームサブユニット（30S ribosomal subunit）30S ribosomal subunit（30Sリボソームサブユニット）に不可逆的に結合して蛋白質合成を阻害し、二重の効果を及ぼす。
  • mRNAの読み誤り（misreading）による異常蛋白質の産生
  • リボソームがmRNAから早期に解離することによる蛋白質合成の中断
• スペクトラム：嫌気性菌は本来的に耐性である（抗菌薬の膜輸送membrane transport膜輸送（membrane transport）membrane transport（膜輸送）は能動輸送でありエネルギー、すなわち酸素を要するため、膿瘍のような嫌気環境anaerobic environments嫌気環境（anaerobic environments）anaerobic environments（嫌気環境）では感受性菌でも治療に反応しない）。グラム陽性・陰性菌の両方に有効で、多くのグラム陰性桿菌による重症感染症severe infection重症感染症（severe infection）severe infection（重症感染症）や一部のグラム陽性菌感染に広く用いられる。
• 耐性機構：30Sリボソームサブユニット30S ribosomal subunit30Sリボソームサブユニット（30S ribosomal subunit）30S ribosomal subunit（30Sリボソームサブユニット）の構造変化conformational change構造変化（conformational change）conformational change（構造変化）（結合部位の変異）、抗菌薬の菌体内取り込み低下、菌体外への排出増加、アセチル化・アデニル化・リン酸化による抗菌薬の酵素的修飾。
• 毒性：全身・大量使用で毒性が強く、慎重なモニタリングを要する。腎毒性、耳毒性（難聴を来しうる）、大量使用時の神経毒neurotoxin神経毒（neurotoxin）neurotoxin（神経毒）性。ネオマイシンneomycinネオマイシン（neomycin）neomycin（ネオマイシン）は特に毒性が強く、皮膚や点眼薬など局所使用に限られる。

⚠️ アミノグリコシドは化学療法指数chemotherapeutic index化学療法指数（chemotherapeutic index）chemotherapeutic index（化学療法指数）が低い薬の代表（選択毒性selective toxicity選択毒性（selective toxicity）selective toxicity（選択毒性）・化学療法指数chemotherapeutic index化学療法指数（chemotherapeutic index）chemotherapeutic index（化学療法指数）を参照）。有効域と腎・耳毒性域が近いため、血中濃度モニタリングtherapeutic drug monitoring (TDM)血中濃度モニタリング（therapeutic drug monitoring (TDM)）therapeutic drug monitoring (TDM)（血中濃度モニタリング）が欠かせない。

テトラサイクリン系

• 薬剤：テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリンminocyclineミノサイクリン（minocycline）minocycline（ミノサイクリン）、クロルテトラサイクリンchlortetracyclineクロルテトラサイクリン（chlortetracycline）chlortetracycline（クロルテトラサイクリン）、オキシテトラサイクリンoxytetracyclineオキシテトラサイクリン（oxytetracycline）oxytetracycline（オキシテトラサイクリン）。新世代誘導体としてチゲサイクリンtigecyclineチゲサイクリン（tigecycline）tigecycline（チゲサイクリン）がある。
• 作用機序：菌体内に入った後、30Sリボソームサブユニット30S ribosomal subunit30Sリボソームサブユニット（30S ribosomal subunit）30S ribosomal subunit（30Sリボソームサブユニット）に可逆的に結合する。mRNA-リボソーム複合体の受容部位acceptor site受容部位（acceptor site）acceptor site（受容部位）へのアミノアシルtRNAaminoacyl-tRNAアミノアシルtRNA（aminoacyl-tRNA）aminoacyl-tRNA（アミノアシルtRNA）（aminoacyl-tRNA）の結合を阻害し、蛋白質合成を止める——静菌的bacteriostatic静菌的（bacteriostatic）bacteriostatic（静菌的）に作用する。
• スペクトラム：好気性のグラム陽性・陰性菌を含む広域スペクトラム。
• 耐性機構：菌体外への抗菌薬排出efflux抗菌薬排出（efflux）efflux（抗菌薬排出）の増加。
• 毒性：肝不全、腎不全、骨・歯への蓄積、重度の下痢、粘膜炎mucositis粘膜炎（mucositis）mucositis（粘膜炎）症などの副作用がある。骨・歯に対する毒性があるため、8歳未満の小児および妊婦には投与しない（抗菌化学療法のリスクと副作用も参照）。

💡 「不可逆・殺菌的bactericidal殺菌的（bactericidal）bactericidal（殺菌的）」なアミノグリコシドと「可逆・静菌的bacteriostatic静菌的（bacteriostatic）bacteriostatic（静菌的）」なテトラサイクリンは、同じ30Sサブユニットを狙いながら結合の強さで薬理学pharmacology薬理学（pharmacology）pharmacology（薬理学）的な性格が対照的になる好例。 結合が不可逆であれば菌の蛋白質合成は回復せず殺菌的bactericidal殺菌的（bactericidal）bactericidal（殺菌的）に、可逆であれば薬剤が外れれば合成が再開しうるため静菌的bacteriostatic静菌的（bacteriostatic）bacteriostatic（静菌的）にとどまりやすい。

まとめ

• 蛋白質合成阻害薬は、細菌の70Sリボソームの30Sサブユニットを狙う群（アミノグリコシド・テトラサイクリン、本項）と50Sサブユニットを狙う群（クロラムフェニコールchloramphenicolクロラムフェニコール（chloramphenicol）chloramphenicol（クロラムフェニコール）・マクロライド・リンコサミドlincosamideリンコサミド（lincosamide）lincosamide（リンコサミド）、1/19）に大別される。
• アミノグリコシド系は30Sに不可逆結合し、mRNA読み誤りとリボソーム早期解離の二重機序で殺菌的bactericidal殺菌的（bactericidal）bactericidal（殺菌的）に作用。嫌気性菌には無効（能動輸送に酸素を要するため）。腎毒性・耳毒性・神経毒neurotoxin神経毒（neurotoxin）neurotoxin（神経毒）性に注意。
• テトラサイクリン系は30Sに可逆結合し、アミノアシルtRNAaminoacyl-tRNAアミノアシルtRNA（aminoacyl-tRNA）aminoacyl-tRNA（アミノアシルtRNA）の結合を阻害して静菌的bacteriostatic静菌的（bacteriostatic）bacteriostatic（静菌的）に作用。広域スペクトラムだが、骨・歯への蓄積毒性cumulative toxicity蓄積毒性（cumulative toxicity）cumulative toxicity（蓄積毒性）のため小児・妊婦には禁忌。
• 両者とも化学療法指数chemotherapeutic index化学療法指数（chemotherapeutic index）chemotherapeutic index（化学療法指数）が比較的低く、用量・モニタリングに注意を要する薬剤群である。