骨幹端の異形成（低ホスファターゼ症・Ellis-van Creveld症候群・骨幹端軟骨異形成）

🧠 全体像：骨幹端 metaphysis 骨幹端（metaphysis） metaphysis（骨幹端） （成長板growth plate 成長板（growth plate）growth plate（成長板） のすぐ下）が主に乱れる骨系統疾患 skeletal dysplasia 骨系統疾患（skeletal dysplasia） skeletal dysplasia（骨系統疾患） のうち、軟骨無形成症achondroplasia軟骨無形成症（achondroplasia）achondroplasia（軟骨無形成症）以外の4疾患を扱う。①低ホスファターゼ症hypophosphatasia低ホスファターゼ症（hypophosphatasia）hypophosphatasia（低ホスファターゼ症）＝ALPL（アルカリホスファターゼalkaline phosphatase (ALP)アルカリホスファターゼ（alkaline phosphatase (ALP)）alkaline phosphatase (ALP)（アルカリホスファターゼ））の欠損で石灰化が進まず、くる病・骨軟化症に似た像と偽骨折 pseudofractures偽骨折（pseudofractures） pseudofractures（偽骨折）、血清ALPが低いことで見分ける。②Ellis-van Creveld症候群Ellis-van Creveld syndromeEllis-van Creveld症候群（Ellis-van Creveld syndrome）Ellis-van Creveld syndrome（Ellis-van Creveld症候群）＝軟骨・外胚葉異形成ectodermal dysplasia外胚葉異形成（ectodermal dysplasia）ectodermal dysplasia（外胚葉異形成）で、短い四肢と軸後性の多指症 polydactyly多指症（polydactyly） polydactyly（多指症）、爪・歯の異常、先天性心疾患congenital heart disease (CHD) 先天性心疾患（congenital heart disease (CHD)）congenital heart disease (CHD)（先天性心疾患） （約60%）。③Schmid型骨幹端 metaphysis 骨幹端（metaphysis） metaphysis（骨幹端） 軟骨異形成＝X型コラーゲン（COL10A1）の優性遺伝で、骨幹端metaphysis 骨幹端（metaphysis）metaphysis（骨幹端） の変化と不均衡な低身長 short stature低身長（short stature） short stature（低身長）が主体。④McKusick型（軟骨毛髪低形成）＝RMRPの劣性遺伝で、毛髪が少なく、免疫不全・Hirschsprung病Hirschsprung diseaseHirschsprung病（Hirschsprung disease）Hirschsprung disease（Hirschsprung病）・悪性腫瘍を伴う全身疾患 systemic disease全身疾患（systemic disease） systemic disease（全身疾患）である。いずれも整形外科の症状（内反膝genu varum内反膝（genu varum）genu varum（内反膝）・骨折・関節の弛緩）から入るが、骨以外の合併症（心臓・免疫・消化管）が予後を決めるので、診断のとき必ず探す。

骨幹端が主に乱れる疾患の見取り図

flowchart TD
    A["不均衡な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='short stature'>低身長</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='genu varum'>内反膝</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='metaphysis'>骨幹端</span>の不整"] --> B{"血清ALP"}
    B -->|"低い"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypophosphatasia'>低ホスファターゼ症</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ALPL gene'>ALPL遺伝子</span>検査で確定<br>（海外では<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyridoxal 5&#39;-phosphate'>ピリドキサール5&#39;-リン酸</span>の高値も使う）"]
    B -->|"正常"| D{"随伴所見"}
    D -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='polydactyly'>多指症</span>・爪と歯の異常・心臓の欠損"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Ellis-van Creveld syndrome'>Ellis-van Creveld症候群</span>"]
    D -->|"毛髪が少ない・免疫不全・貧血"| F["軟骨毛髪低形成（McKusick型）"]
    D -->|"随伴所見がない"| G["Schmid型<span class='jp-term jp-term-diagram' title='metaphysis'>骨幹端</span>軟骨異形成を考える"]

低ホスファターゼ症

病態と診断

疾患の一覧は低ホスファターゼ症hypophosphatasia低ホスファターゼ症（hypophosphatasia）hypophosphatasia（低ホスファターゼ症）を参照する。

• ALPL（組織非特異型アルカリホスファターゼtissue-nonspecific alkaline phosphatase組織非特異型アルカリホスファターゼ（tissue-nonspecific alkaline phosphatase）tissue-nonspecific alkaline phosphatase（組織非特異型アルカリホスファターゼ））の機能喪失変異 loss-of-function variant機能喪失変異（loss-of-function variant） loss-of-function variant（機能喪失変異）で、血清ALP活性が低下する（低ホスファターゼ血症）。基質のピロリン酸 pyrophosphate ピロリン酸（pyrophosphate） pyrophosphate（ピロリン酸） が蓄積して石灰化を阻害するため、歯の早期脱落、くる病・骨軟化症、関節の石灰化が起こる。重症の乳児は高カルシウム血症hypercalcemia高カルシウム血症（hypercalcemia）hypercalcemia（高カルシウム血症）・高リン血症hyperphosphatemia高リン血症（hyperphosphatemia）hyperphosphatemia（高リン血症）やビタミンB6依存性の痙攣も示す。約300のALPL変異による常染色体劣性autosomal recessive 常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性） または優性で、表現型の幅が広い¹。
• 授業は「骨と歯の石灰化の障害」「出生時の有病率 prevalence 有病率（prevalence） prevalence（有病率） は10万人に1人」「骨折と偽骨折 pseudofractures偽骨折（pseudofractures） pseudofractures（偽骨折）」を挙げる。授業スライド slide スライド（slide） slide（スライド） は、12歳の膝関節Knee joint 膝関節（Knee joint）Knee joint（膝関節） の腫大と腓骨 fibula 腓骨（fibula） fibula（腓骨） の弯曲、骨端epiphysis 骨端（epiphysis）epiphysis（骨端） 〜骨幹端 metaphysis 骨幹端（metaphysis） metaphysis（骨幹端） の石灰化障害 defective mineralization石灰化障害（defective mineralization） defective mineralization（石灰化障害）を示す手首 wrist 手首（wrist） wrist（手首） のX線、長頭long head (of a muscle)長頭（long head (of a muscle)）long head (of a muscle)（長頭）の頭蓋のX線を示す。
• 診断の手がかり：血清ALPの低下、ピリドキサール5'-リン酸pyridoxal 5'-phosphate ピリドキサール5'-リン酸（pyridoxal 5'-phosphate）pyridoxal 5'-phosphate（ピリドキサール5'-リン酸） の高値が感度・特異度の高い指標、ホスホエタノールアミンphosphoethanolamine ホスホエタノールアミン（phosphoethanolamine）phosphoethanolamine（ホスホエタノールアミン） （血清・尿）の上昇（診断にはやや不確実）。重症の小児はX線に特徴的な変化がある。ALPL遺伝子ALPL gene ALPL遺伝子（ALPL gene）ALPL gene（ALPL遺伝子） 検査は再発リスクと出生前診断 prenatal diagnosis出生前診断（prenatal diagnosis） prenatal diagnosis（出生前診断）に重要¹。
• 日本の診療ガイドライン2019との違い：日本では、主症状（骨石灰化障害impaired bone mineralization骨石灰化障害（impaired bone mineralization）impaired bone mineralization（骨石灰化障害）、4歳未満の乳歯 deciduous teeth 乳歯（deciduous teeth） deciduous teeth（乳歯） の早期脱落）が1つ以上あり血清ALPが低ければ本症を疑い、ALPL遺伝子ALPL gene ALPL遺伝子（ALPL gene）ALPL gene（ALPL遺伝子） 検査で確定する。ALPL遺伝子ALPL gene ALPL遺伝子（ALPL gene）ALPL gene（ALPL遺伝子） 検査は確定診断のため推奨され、保険適用である。尿中ホスホエタノールアミン phosphoethanolamine ホスホエタノールアミン（phosphoethanolamine） phosphoethanolamine（ホスホエタノールアミン） の上昇は参考の検査所見 Laboratory findings検査所見（Laboratory findings） Laboratory findings（検査所見）にとどまる。ピリドキサール5'-リン酸pyridoxal 5'-phosphateピリドキサール5'-リン酸（pyridoxal 5'-phosphate）pyridoxal 5'-phosphate（ピリドキサール5'-リン酸）は、海外では一般に検査され感度が高いと考えられているが、日本の検査会社はビタミンB6群を脱リン酸化 dephosphorylation 脱リン酸化（dephosphorylation） dephosphorylation（脱リン酸化） してから測るため、PLPとピリドキサールを区別できず、区別した測定は研究レベルである²。

治療

💡 現在は薬がある：授業資料に治療は挙げられていないが、低ホスファターゼ症hypophosphatasia 低ホスファターゼ症（hypophosphatasia）hypophosphatasia（低ホスファターゼ症） はくる病・骨軟化症の中で最後に薬が登場した疾患で、骨に届く組換えのアルカリホスファターゼ alkaline phosphatase (ALP) アルカリホスファターゼ（alkaline phosphatase (ALP)） alkaline phosphatase (ALP)（アルカリホスファターゼ） （アスホターゼ アルファasfotase alfaアスホターゼ アルファ（asfotase alfa）asfotase alfa（アスホターゼ アルファ））による酵素補充が行われる。生命にかかわる周産期型・乳児型の11人を最長約7年追った試験で、骨格の治癒が6〜7年目も持続し、完了した全員が4年目以降は呼吸補助が不要になった。身長は改善したが正常には届かず、全員に有害事象（発熱73%、頭蓋骨早期癒合64%）があった³。 日本では「ストレンジック」（アスホターゼ アルファasfotase alfaアスホターゼ アルファ（asfotase alfa）asfotase alfa（アスホターゼ アルファ））が「低ホスファターゼ症hypophosphatasia低ホスファターゼ症（hypophosphatasia）hypophosphatasia（低ホスファターゼ症）」を効能として承認され、1回1 mg/kgを週6回または2 mg/kgを週3回皮下投与 subcutaneous administration皮下投与（subcutaneous administration） subcutaneous administration（皮下投与）する（2022年6月改訂の電子添文）⁴。整形外科は骨折・偽骨折pseudofractures偽骨折（pseudofractures）pseudofractures（偽骨折）・変形の管理を担当する。くる病・骨軟化症と似た像なので、血清ALPの低値を見落とさない。骨軟化症osteomalacia 骨軟化症（osteomalacia）osteomalacia（骨軟化症） の一般論は骨軟化症osteomalacia骨軟化症（osteomalacia）osteomalacia（骨軟化症）を参照する。

Ellis-van Creveld症候群

疾患の一覧はEllis-van Creveld症候群Ellis-van Creveld syndromeEllis-van Creveld症候群（Ellis-van Creveld syndrome）Ellis-van Creveld syndrome（Ellis-van Creveld症候群）を参照する。

• 短い肋骨・多指症polydactyly多指症（polydactyly）polydactyly（多指症）・成長障害growth failure成長障害（growth failure）growth failure（成長障害）・爪と歯の外胚葉の異常・心臓の欠損を特徴とする軟骨・外胚葉異形成ectodermal dysplasia外胚葉異形成（ectodermal dysplasia）ectodermal dysplasia（外胚葉異形成）で、常染色体劣性autosomal recessive常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性）。原因は4番染色体短腕 chromosomal short arm 染色体短腕（chromosomal short arm） chromosomal short arm（染色体短腕） の頭を合わせて並ぶEVC1・EVC2の変異。アーミッシュの集団に多い。報告は世界で約150例（2007年時点）⁵。
• 授業は「低身長short stature低身長（short stature）short stature（低身長）・不均整型の小人症 dwarfism小人症（dwarfism） dwarfism（小人症）・短い四肢・多指症polydactyly多指症（polydactyly）polydactyly（多指症）・先天性心疾患congenital heart disease (CHD)先天性心疾患（congenital heart disease (CHD)）congenital heart disease (CHD)（先天性心疾患）」「上口唇upper lip 上口唇（upper lip）upper lip（上口唇） と歯肉縁の癒合」「軟骨内骨化endochondral ossification 軟骨内骨化（endochondral ossification）endochondral ossification（軟骨内骨化） の成熟の全般的な障害」を挙げる。授業スライド slide スライド（slide） slide（スライド） は、上口唇upper lip 上口唇（upper lip）upper lip（上口唇） が歯肉に癒合した顔、短く太い脛骨の管状骨 tubular bone管状骨（tubular bone） tubular bone（管状骨）、軸後性の多指症 polydactyly 多指症（polydactyly） polydactyly（多指症） と形成不全の爪、指の短縮と中手骨 metacarpal bone 中手骨（metacarpal bone） metacarpal bone（中手骨） 基部の部分的な癒合、趾・足の短縮を示す。
• 心臓の欠損（特に心房中隔 interatrial septum心房中隔（interatrial septum） interatrial septum（心房中隔））が約60%。知能と運動の発達は正常。出生前の超音波では、狭い胸郭、長管骨long bone 長管骨（long bone）long bone（長管骨） の短縮、六指、心臓の欠損が手がかりになる⁵。
• 鑑別：Jeune窒息性胸郭異形成 thoracic dysplasia胸郭異形成（thoracic dysplasia） thoracic dysplasia（胸郭異形成）、McKusick-Kaufman症候群McKusick-Kaufman syndromeMcKusick-Kaufman症候群（McKusick-Kaufman syndrome）McKusick-Kaufman syndrome（McKusick-Kaufman症候群）、Weyers症候群Weyers syndromeWeyers症候群（Weyers syndrome）Weyers syndrome（Weyers症候群）。
• 管理：多職種。新生児期neonatal period 新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期） は狭い胸郭による呼吸障害 respiratory impairment 呼吸障害（respiratory impairment） respiratory impairment（呼吸障害） と心不全の対症療法が中心で、骨の変形には整形外科の追跡、口腔・歯の管理が要る。予後は初期の呼吸障害 respiratory impairment 呼吸障害（respiratory impairment） respiratory impairment（呼吸障害） と心奇形 cardiac defects心奇形（cardiac defects） cardiac defects（心奇形）で決まる⁵。

骨幹端軟骨異形成（Schmid型とMcKusick型）

授業は、短い管状骨 tubular bone 管状骨（tubular bone） tubular bone（管状骨） と長管骨 long bone 長管骨（long bone） long bone（長管骨） の骨幹端 metaphysis 骨幹端（metaphysis） metaphysis（骨幹端） が変化して、骨端epiphysis 骨端（epiphysis）epiphysis（骨端） は正常な疾患とし、Schmid型（常染色体優性）とMcKusick型（軟骨毛髪低形成、常染色体劣性autosomal recessive常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性））を挙げる。

Schmid型

• 肥大軟骨で発現するX型コラーゲン（COL10A1）の変異で、報告された30のヘテロ接合変異 heterozygous mutation ヘテロ接合変異（heterozygous mutation） heterozygous mutation（ヘテロ接合変異） はミスセンス missense (mutation) ミスセンス（missense (mutation)） missense (mutation)（ミスセンス） と早期終止変異がほぼ半々、大半は3’側のNC1三量体化ドメインに集まる。いずれも機能的なハプロ不全 haploinsufficiencyハプロ不全（haploinsufficiency） haploinsufficiency（ハプロ不全）が臨床像の原因と考えられる⁶。
• 授業は、骨幹端metaphysis 骨幹端（metaphysis）metaphysis（骨幹端） が変化し骨端 epiphysis 骨端（epiphysis） epiphysis（骨端） は正常で、不均衡な低身長 short stature低身長（short stature） short stature（低身長）をきたす群とする。軸の変形（内反膝genu varum内反膝（genu varum）genu varum（内反膝））が強ければ矯正骨切り術corrective osteotomy矯正骨切り術（corrective osteotomy）corrective osteotomy（矯正骨切り術）（膝の軸の変形）を考える。

McKusick型（軟骨毛髪低形成）

授業スライド slide スライド（slide） slide（スライド） は、明るい色の疎な毛髪、不均衡な低身長 short stature低身長（short stature） short stature（低身長）、内反膝genu varum内反膝（genu varum）genu varum（内反膝）の少女と、中手骨metacarpal bone中手骨（metacarpal bone）metacarpal bone（中手骨）・指節骨phalanges 指節骨（phalanges）phalanges（指節骨） の骨幹端 metaphysis 骨幹端（metaphysis） metaphysis（骨幹端） の短縮を示す。

⁷

• 原因はRMRP（ミトコンドリアのRNA切断酵素複合体の非翻訳RNAをコードする遺伝子）の変異。免疫機能不全immune dysfunction 免疫機能不全（immune dysfunction）immune dysfunction（免疫機能不全） が経過と予後を左右し、無症状でも多職種の定期的な追跡が必要。造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植） は免疫不全を治しうるが、軽症での利益は議論がある⁸。
• がん：122人の追跡で標準化罹患比standardized incidence ratio 標準化罹患比（standardized incidence ratio）standardized incidence ratio（標準化罹患比） 6.9、主に非Hodgkinリンパ腫non-Hodgkin lymphoma 非Hodgkinリンパ腫（non-Hodgkin lymphoma）non-Hodgkin lymphoma（非Hodgkinリンパ腫） （標準化罹患比standardized incidence ratio 標準化罹患比（standardized incidence ratio）standardized incidence ratio（標準化罹患比） 90）と基底細胞癌 basal cell carcinoma, BCC 基底細胞癌（basal cell carcinoma, BCC） basal cell carcinoma, BCC（基底細胞癌） （同35）で、親・同胞では増えなかった⁹。

⚠️ 授業資料との差（McKusick型は骨だけの病気ではない）：授業は骨幹端異形成 metaphyseal dysplasia 骨幹端異形成（metaphyseal dysplasia） metaphyseal dysplasia（骨幹端異形成） の亜型としてSchmid型とMcKusick型を並べるだけだが、McKusick型は免疫不全・貧血・Hirschsprung病Hirschsprung diseaseHirschsprung病（Hirschsprung disease）Hirschsprung disease（Hirschsprung病）・悪性腫瘍を伴う全身疾患 systemic disease全身疾患（systemic disease） systemic disease（全身疾患）で、整形外科の診察室で最初に拾えるのは内反膝 genu varum内反膝（genu varum） genu varum（内反膝）・靱帯ligament 靱帯（ligament）ligament（靱帯） の弛緩・低身長short stature低身長（short stature）short stature（低身長）である。毛髪が少なく、感染を繰り返す、貧血がある患者は、骨の治療の前に免疫・血液の評価へつなぐ⁸。

まとめ

• 低ホスファターゼ症hypophosphatasia 低ホスファターゼ症（hypophosphatasia）hypophosphatasia（低ホスファターゼ症） はALPLの機能喪失で血清ALPが低く、ピロリン酸pyrophosphate ピロリン酸（pyrophosphate）pyrophosphate（ピロリン酸） の蓄積で石灰化が障害され、骨折・偽骨折pseudofractures偽骨折（pseudofractures）pseudofractures（偽骨折）・歯の脱落を起こす。ALPL遺伝子ALPL gene ALPL遺伝子（ALPL gene）ALPL gene（ALPL遺伝子） 検査（海外ではピリドキサール5'-リン酸 pyridoxal 5'-phosphate ピリドキサール5'-リン酸（pyridoxal 5'-phosphate） pyridoxal 5'-phosphate（ピリドキサール5'-リン酸） の高値も手がかり）で確認し、アスホターゼ アルファasfotase alfa アスホターゼ アルファ（asfotase alfa）asfotase alfa（アスホターゼ アルファ） （日本はストレンジック）で骨格の治癒が持続する。
• Ellis-van Creveld症候群Ellis-van Creveld syndrome Ellis-van Creveld症候群（Ellis-van Creveld syndrome）Ellis-van Creveld syndrome（Ellis-van Creveld症候群） は、EVC1・EVC2の劣性遺伝で、短い四肢・軸後性の多指症 polydactyly多指症（polydactyly） polydactyly（多指症）・爪と歯の異常・心臓の欠損（約60%）。予後は初期の呼吸障害 respiratory impairment 呼吸障害（respiratory impairment） respiratory impairment（呼吸障害） と心奇形 cardiac defects 心奇形（cardiac defects） cardiac defects（心奇形） で決まる。
• Schmid型骨幹端 metaphysis 骨幹端（metaphysis） metaphysis（骨幹端） 軟骨異形成はCOL10A1の優性遺伝で、骨幹端metaphysis 骨幹端（metaphysis）metaphysis（骨幹端） の変化と不均衡な低身長 short stature低身長（short stature） short stature（低身長）。McKusick型（軟骨毛髪低形成）はRMRPの劣性遺伝で、靱帯ligament 靱帯（ligament）ligament（靱帯） の弛緩・肘の伸展制限・内反膝genu varum 内反膝（genu varum）genu varum（内反膝） に加え、免疫不全・貧血・Hirschsprung病Hirschsprung diseaseHirschsprung病（Hirschsprung disease）Hirschsprung disease（Hirschsprung病）・リンパ腫のリスクがある。