Ehlers-Danlos症候群

🧠 全体像：Ehlers-Danlos症候群 Ehlers-Danlos syndrome Ehlers-Danlos症候群（Ehlers-Danlos syndrome） Ehlers-Danlos syndrome（Ehlers-Danlos症候群） は、関節の過可動・皮膚の過伸展 hyperextension過伸展（hyperextension） hyperextension（過伸展）・組織の脆弱を共通の特徴とする、コラーゲンなどの結合組織の遺伝子の異常による病気の集まりである。2017年の国際分類で13病型（19遺伝子）に整理され、古典型classic form 古典型（classic form）classic form（古典型） （COL5A1・COL5A2）、血管型（COL3A1）、過可動型（原因遺伝子causative gene 原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子） が未確定）が患者の90%超を占める。過可動型だけは臨床診断で、他の病型は遺伝子の確認が診断の要になる。整形外科が最も出会うのは過可動型と古典型 classic form 古典型（classic form） classic form（古典型） の関節の不安定・脱臼dislocation脱臼（dislocation）dislocation（脱臼）・慢性の痛みで、非手術的 surgical 手術的（surgical） surgical（手術的） 治療（筋力と固有感覚 proprioception 固有感覚（proprioception） proprioception（固有感覚） の運動）を第一にする。見逃せないのは血管型で、動脈・腸管・子宮の破裂を起こすので、診断を確定し、手術と侵襲的な検査に特別な配慮が要る。肩の不安定の診察は肩の多方向性不安定症、疾患の一覧はEhlers-Danlos症候群Ehlers-Danlos syndromeEhlers-Danlos症候群（Ehlers-Danlos syndrome）Ehlers-Danlos syndrome（Ehlers-Danlos症候群）を参照する。

定義・分類

• 授業は、コラーゲンの構造や産生の異常による結合組織の弛緩と定義し、関節の過可動、脆く伸びやすい皮膚、10の遺伝的に異なる型があるとする。頻度は5,000〜10,000人に1人、遺伝は常染色体優性または劣性。
• 原因はコラーゲンまたは他の結合組織成分の遺伝子変異。授業は、COL5A1・COL5A2の変異が機能の異常なV型コラーゲンをつくり、古典型classic form 古典型（classic form）classic form（古典型） （I型・II型）になると述べる。

⚠️ 授業資料との差（10型から13型へ、頻度の数字）：授業の「10型」は古い分類で、1998年のVillefranche分類 Villefranche classification Villefranche分類（Villefranche classification） Villefranche classification（Villefranche分類） は6病型、2017年の国際分類は13病型に改訂された。過可動型を除いて確定診断は原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） の変異の確認が必要で、過可動型は臨床基準で診断する¹。授業の頻度「5,000〜10,000人に1人」は病型ごとに大きく異なり、古典型classic form 古典型（classic form）classic form（古典型） は約1/20,000、血管型は1/50,000〜1/200,000で、過可動型の正確な有病率 prevalence 有病率（prevalence） prevalence（有病率） は不明である²³⁴。

臨床像

• 授業：色白、細身、過敏で過可動な関節、皮膚の創傷治癒の遅れ、萎縮性の瘢痕。欠陥は出生時からあるが、病型により症状の時期は異なる。授業スライド slide スライド（slide） slide（スライド） は、皮膚の過伸展 hyperextension過伸展（hyperextension） hyperextension（過伸展）の写真と、手の関節の弛緩（サーカスの芸人が関節に負荷をかけすぎる例）を示す。
• 骨・関節：脱臼dislocation脱臼（dislocation）dislocation（脱臼）・亜脱臼subluxation亜脱臼（subluxation）subluxation（亜脱臼）、足の変形、脊柱後側弯kyphoscoliosis脊柱後側弯（kyphoscoliosis）kyphoscoliosis（脊柱後側弯）。肩・膝蓋骨patella膝蓋骨（patella）patella（膝蓋骨）・足関節ankle joint 足関節（ankle joint）ankle joint（足関節） の不安定、扁平足pes planus扁平足（pes planus）pes planus（扁平足）。
• 骨格外：気道・心血管（肺高血圧、心拡大cardiomegaly心拡大（cardiomegaly）cardiomegaly（心拡大）、僧帽弁逸脱mitral valve prolapse僧帽弁逸脱（mitral valve prolapse）mitral valve prolapse（僧帽弁逸脱）、大動脈解離aortic dissection大動脈解離（aortic dissection）aortic dissection（大動脈解離））、神経（筋緊張、難聴、小脳失調cerebellar ataxia小脳失調（cerebellar ataxia）cerebellar ataxia（小脳失調）、舞踏運動chorea舞踏運動（chorea）chorea（舞踏運動））、眼（脆く青みがかった強膜 sclera強膜（sclera） sclera（強膜））。血管型の動脈合併症の経過とMarfan症候群 Marfan syndromeMarfan症候群（Marfan syndrome） Marfan syndrome（Marfan症候群）・Loeys-Dietz症候群Loeys-Dietz syndrome Loeys-Dietz症候群（Loeys-Dietz syndrome）Loeys-Dietz syndrome（Loeys-Dietz症候群） との違いは心臓遺伝学の大動脈疾患の節で比較している。
• 手の関節の弛緩の検査はBeightonスコアBeighton scoreBeightonスコア（Beighton score）Beighton score（Beightonスコア）で評価する（肩の診察は肩の多方向性不安定症を参照）。

過可動型の診断基準（2017）

過可動型は遺伝子が見つかっていないため、3つの基準をすべて満たすことで診断する。

分子検査は過可動型の診断には勧められない（他の過可動の原因の除外に使う場合を除く）⁴。

flowchart TD
    A["関節の過可動・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dislocation'>脱臼</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chronic pain'>慢性痛</span><br>皮膚の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyperextension'>過伸展</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='atrophic scar'>萎縮性瘢痕</span>"] --> B{"皮膚の異常な脆弱性<br>動脈・腸管の破裂の家族歴"}
    B -->|"あり"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='genetic testing'>遺伝子検査</span><br>COL5A1・COL5A2・COL3A1など"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='classic form'>古典型</span>・血管型などを確定"]
    B -->|"なし"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Beighton score'>Beightonスコア</span>と基準1〜3を判定"]
    E --> F{"過可動型の基準を満たすか"}
    F -->|"はい"| G["過可動型（臨床診断）"]
    F -->|"いいえ"| H["他の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='joint hypermobility'>関節過可動</span>疾患・結合組織疾患を検討<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='Marfan syndrome'>Marfan症候群</span>など"]

治療と管理

授業は、予防を重視する：関節に過度の負担をかける動作・姿勢を避ける、外傷と皮膚の損傷を避ける、創にはステリストリップや組織接着剤 tissue adhesive 組織接着剤（tissue adhesive） tissue adhesive（組織接着剤） を縫合の代わりに用いる、心臓・眼の観察、遺伝カウンセリング。

⚠️ 授業資料との差（ビタミンCの大量投与と心内膜炎の予防）：授業は「ビタミンC 1,000〜4,000 mgを毎日与えると創傷治癒が速まる」とするが、根拠が示されているのは、コラーゲンのリシル lysyl リシル（lysyl） lysyl（リシル） ヒドロキシラーゼ hydroxylase ヒドロキシラーゼ（hydroxylase） hydroxylase（ヒドロキシラーゼ） が欠けた例（旧VI型に相当）の症例報告で、1日4 gのビタミンCで尿中ヒドロキシリシンが増え、2年間で創傷治癒と筋力が改善した（1人の患者）⁹。他の病型に一律に勧める根拠は今回確認できなかった。一方、古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）については、GeneReviews（2024年更新）が、ビタミンCはあざを減らしうるとして、成人の一般的な量を1日2 gと挙げる¹⁰。これは創傷治癒の促進ではなくあざの減少を目的とした記述で、「創傷治癒が速まる」の根拠は上の1例にとどまる。僧帽弁逸脱mitral valve prolapse 僧帽弁逸脱（mitral valve prolapse）mitral valve prolapse（僧帽弁逸脱） での心内膜炎の予防投与について授業は「場合によっては行う」とするが、逆流を伴う僧帽弁逸脱 mitral valve prolapse 僧帽弁逸脱（mitral valve prolapse） mitral valve prolapse（僧帽弁逸脱） は日本の基準では中等度リスク moderate risk 中等度リスク（moderate risk） moderate risk（中等度リスク） （歯科処置でClass IIa）、逆流のないものは低リスク Class III低リスク（Class III） Class III（低リスク）で、米国の声明は高リスク群に限る（詳細は感染性心内膜炎infective endocarditis, IE感染性心内膜炎（infective endocarditis, IE）infective endocarditis, IE（感染性心内膜炎）が正本）。授業の「高齢者の大血管を観察する」も、血管型は動脈の破裂・解離が早期の死亡につながりうるので、診断がついたら血管を定期的に監視する（間隔と初期評価の範囲に合意はなく、年1回とする総説もあれば、正常な血管なら18〜24か月ごとが一般的とする資料もある）³⁷⁸。

整形外科の実際

• 肩・膝蓋骨patella膝蓋骨（patella）patella（膝蓋骨）・足関節ankle joint 足関節（ankle joint）ankle joint（足関節） の不安定：まず筋力強化muscle strengthening筋力強化（muscle strengthening）muscle strengthening（筋力強化）・固有感覚proprioception 固有感覚（proprioception）proprioception（固有感覚） の運動・装具orthosis装具（orthosis）orthosis（装具）、日常動作routine physical activity 日常動作（routine physical activity）routine physical activity（日常動作） の指導。手術は最後で、組織が脆いので再発しやすい。
• 慢性の痛み・疲労：過可動型では痛みが主症状で、運動療法を継続する。
• 手術・麻酔の前：血管型の可能性（若年の動脈解離・腸管破裂の家族歴・異常な皮膚）を確認し、疑えば遺伝子検査genetic testing 遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査） と専門施設へ。
• 鑑別：Marfan症候群Marfan syndromeMarfan症候群（Marfan syndrome）Marfan syndrome（Marfan症候群）（Marfan症候群Marfan syndromeMarfan症候群（Marfan syndrome）Marfan syndrome（Marfan症候群））、骨形成不全症Osteogenesis imperfecta骨形成不全症（Osteogenesis imperfecta）Osteogenesis imperfecta（骨形成不全症）（骨形成不全症Osteogenesis imperfecta骨形成不全症（Osteogenesis imperfecta）Osteogenesis imperfecta（骨形成不全症））、関節過可動joint hypermobility 関節過可動（joint hypermobility）joint hypermobility（関節過可動） を伴う他の疾患。

まとめ

• Ehlers-Danlos症候群Ehlers-Danlos syndrome Ehlers-Danlos症候群（Ehlers-Danlos syndrome）Ehlers-Danlos syndrome（Ehlers-Danlos症候群） は、関節の過可動・皮膚の過伸展 hyperextension過伸展（hyperextension） hyperextension（過伸展）・組織の脆弱を特徴とする遺伝性結合組織疾患 heritable connective tissue disorder 遺伝性結合組織疾患（heritable connective tissue disorder） heritable connective tissue disorder（遺伝性結合組織疾患） で、2017年の国際分類は13病型。古典型classic form 古典型（classic form）classic form（古典型） （COL5A1・COL5A2、約1/20,000）、血管型（COL3A1）、過可動型が90%超を占める。授業の「10型」は古い。
• 過可動型だけは臨床診断（BeightonスコアBeighton score Beightonスコア（Beighton score）Beighton score（Beightonスコア） の年齢別の基準、全身症状・家族歴・痛みや脱臼 dislocation脱臼（dislocation） dislocation（脱臼）、他疾患の除外）で、他は遺伝子の確認が要る。
• 関節の不安定には非手術的 surgical 手術的（surgical） surgical（手術的） 治療（運動・リハビリ）を第一にし、手術は慎重に選ぶ。血管型は破裂が命にかかわるので、血圧管理BP control血圧管理（BP control）BP control（血圧管理）・定期的な血管の監視（間隔に合意はない）・セリプロロールceliprololセリプロロール（celiprolol）celiprolol（セリプロロール）。
• 授業のビタミンC大量投与は、リシルlysyl リシル（lysyl）lysyl（リシル） ヒドロキシラーゼ hydroxylase ヒドロキシラーゼ（hydroxylase） hydroxylase（ヒドロキシラーゼ） 欠損型の症例報告にとどまる。僧帽弁逸脱mitral valve prolapse 僧帽弁逸脱（mitral valve prolapse）mitral valve prolapse（僧帽弁逸脱） の心内膜炎予防は日本と米国で異なる。