心臓遺伝学（遺伝性不整脈・心筋症の遺伝・大動脈疾患・遺伝子検査の読み方）

🧠 全体像：遺伝性心疾患は「診断すれば家族に予防が届く」点が最大の価値で、突然死が最初の症状になりうる（授業は約30%）。遺伝子はイオンチャネル（不整脈）・サルコメアsarcomere サルコメア（sarcomere）sarcomere（サルコメア） とデスモソーム desmosome デスモソーム（desmosome） desmosome（デスモソーム） （心筋症）・結合組織（大動脈）の3系統に分かれる。ただし遺伝子検査genetic testing 遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査） で原因が見つかるのは一部で、結果は「病的か意義不明か」の分類と家族の所見で読む。

総論：遺伝形式と検査の考え方

💡 検査の最大の実利は家族のスクリーニングで、遺伝子型から経過を予測できることもある。個別化治療personalized treatment 個別化治療（personalized treatment）personalized treatment（個別化治療） や遺伝子治療は現状では提供されていない。検査の目的が心疾患でなくても、心臓遺伝学的に意味のある結果は報告するのが望ましいとされる（ACMGの勧告）。

ESC 2022の心室性不整脈 ventricular arrhythmia 心室性不整脈（ventricular arrhythmia） ventricular arrhythmia（心室性不整脈） 指針は、心室性不整脈ventricular arrhythmia心室性不整脈（ventricular arrhythmia）ventricular arrhythmia（心室性不整脈）・突然死のリスクを伴う遺伝性疾患が疑われる人（生存者survivor生存者（survivor）survivor（生存者）・死亡者とも）に遺伝学的検査を勧める（I、B）。陰性でも診断や家族性を否定できず、意義不明のバリアントvariant of uncertain significance (VUS) 意義不明のバリアント（variant of uncertain significance (VUS)）variant of uncertain significance (VUS)（意義不明のバリアント） などは家族内で共分離 cosegregation 共分離（cosegregation） cosegregation（共分離） を調べて再評価する（I、C）。遺伝性疾患を示唆する根拠が乏しい発端者 proband 発端者（proband） proband（発端者） には検査を勧めない（III、C）。検査は遺伝カウンセリングのできる多職種チーム multidisciplinary team 多職種チーム（multidisciplinary team） multidisciplinary team（多職種チーム） で行う（I、C）¹。

⚠️ 授業の「18歳未満では通常検査しない」は一律の規則ではない：2023年のESC心筋症指針は、病的または病的の疑いの変異が確定した発端者 proband 発端者（proband） proband（発端者） の成人の血縁者 blood relative 血縁者（blood relative） blood relative（血縁者） に連鎖検査を提供することを勧める（I、B）一方、小児は年齢・家族の意向・管理や生活への影響を踏まえた個別判断とする²。2024年のESC大動脈指針は、遺伝性胸部大動脈疾患で病的変異が見つかれば血縁者 blood relative 血縁者（blood relative） blood relative（血縁者） への連鎖検査を年齢によらず勧める³。また下のLQTS（診断時の平均年齢14歳）やCPVT（発症は平均7〜12歳）は小児期から事象が起こるので、小児の家族でも評価の対象になる¹⁴。日本の指針（2024年改訂版）も、遺伝性循環器疾患では未成年（18歳未満）の遺伝学的検査は、患者の診断と血縁者 blood relative 血縁者（blood relative） blood relative（血縁者） の診断（カスケードスクリーニングcascade screeningカスケードスクリーニング（cascade screening）cascade screening（カスケードスクリーニング））のどちらでも有用性が高いことが多いとする。Marfan症候群Marfan syndrome Marfan症候群（Marfan syndrome）Marfan syndrome（Marfan症候群） の小児・若年者は表現型が揃っていないことが少なくないので、早期から治療介入を行うためにも遺伝子診断の意義が高い。一方、成年期以降に発症する疾患の発症前診断 presymptomatic diagnosis 発症前診断（presymptomatic diagnosis） presymptomatic diagnosis（発症前診断） は、原則として成人してから行い、早期の検査を必要とする医学的な理由がなければ、代諾で安易に実施しない。未発症の未成年者のカスケードスクリーニング cascade screening カスケードスクリーニング（cascade screening） cascade screening（カスケードスクリーニング） は、遺伝子医療部門と協働して、遺伝カウンセリングを経て進める⁵。日本の遺伝性不整脈 inherited arrhythmia 遺伝性不整脈（inherited arrhythmia） inherited arrhythmia（遺伝性不整脈） の指針（2026年改訂版）も、発端者proband 発端者（proband）proband（発端者） に病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） が同定されたときは、血縁者blood relative 血縁者（blood relative）blood relative（血縁者） にも検査を行ってそのバリアントの有無を確認すること（カスケードスクリーニングcascade screeningカスケードスクリーニング（cascade screening）cascade screening（カスケードスクリーニング））に重要な意義があるとする⁶。

⚠️ 授業資料の確認問題：「突然死が初発症状になることはない」「現行のNGS検査で遺伝性心疾患の100%が診断できる」は誤りの記述で、「LMNA遺伝子治療」は現状の予防手段に含まれない。

遺伝性不整脈（チャネロパチー）

イオン電流とその遺伝子

flowchart TD
    A["脱分極電流（INa・ICaL）の増加<br>または再分極電流（IKr・IKs）の減少"] --> B["活動電位の延長"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='long QT syndrome'>QT延長症候群</span>"]
    D["脱分極電流の減少<br>または再分極電流の増加"] --> E["活動電位の短縮"]
    E --> F["短QT症候群"]
    G["Na電流の減少（SCN5Aの機能喪失）"] --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Brugada syndrome'>Brugada症候群</span>"]
    I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sarcoplasmic reticulum'>筋小胞体</span>からのCa²⁺漏出（RYR2など）"] --> J["CPVT"]

QT延長症候群（LQTS）

有病率prevalence 有病率（prevalence）prevalence（有病率） は約1/2000〜1/2500で、LQT1（KCNQ1）・LQT2（KCNH2）・LQT3（SCN5A）が遺伝子陽性例の約80〜90%を占める⁷。心臓性失神とtorsades de pointesを起こし、電解質異常・発熱・QT延長薬が誘発する。ESC 2022の診断は、病的変異があればQT時間によらず診断（I、C）、反復する12誘導心電図 12-lead electrocardiogram 12誘導心電図（12-lead electrocardiogram） 12-lead electrocardiogram（12誘導心電図） でQTc≧480 ms、またはLQTS診断スコア（QTc・torsades de pointes・失神・家族歴などの点数表）が3点超なら診断（I、C）、QTc 460〜479 msでも原因のない不整脈性 arrhythmic 不整脈性（arrhythmic） arrhythmic（不整脈性） 失神があれば考慮する（IIa、C）¹。

⚠️ 授業資料の誤り：授業は「Romano-Ward症候群Romano-Ward syndrome Romano-Ward症候群（Romano-Ward syndrome）Romano-Ward syndrome（Romano-Ward症候群） は常染色体劣性型 autosomal recessive type 常染色体劣性型（autosomal recessive type） autosomal recessive type（常染色体劣性型） の名前でもあり、Jervell and Lange-Nielsen症候群Jervell and Lange-Nielsen syndromeJervell and Lange-Nielsen症候群（Jervell and Lange-Nielsen syndrome）Jervell and Lange-Nielsen syndrome（Jervell and Lange-Nielsen症候群）」と書く。Romano-Wardは常染色体優性で難聴を伴わず、Jervell and Lange-Nielsenが常染色体劣性 autosomal recessive 常染色体劣性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体劣性） （KCNQ1またはKCNE1のホモ接合・複合ヘテロ接合compound heterozygous複合ヘテロ接合（compound heterozygous）compound heterozygous（複合ヘテロ接合））で難聴を伴う別の病型である⁷。

遺伝型genotype 遺伝型（genotype）genotype（遺伝型） で誘因と治療反応が違う。症状のある670例の解析では、LQT1の心イベントの62%が運動中（安静時は3%）、LQT2・LQT3では運動中は13%にとどまり、安静時・睡眠中がそれぞれ29%・39%だった。β遮断薬で再発しなかった割合はLQT1で81%、LQT2で59%、LQT3で50%、死亡率は4%・4%・17%である⁸。

⚠️ 誘因の割合の表：授業が示した表は致死的イベントの誘因を「運動68%・情動14%・睡眠安静9%・その他19%」などとするが、LQT1の合計が110%になるなど合わない。誘因の割合は上の原著（運動62%／睡眠・安静3%）を使う。浸透率penetrance 浸透率（penetrance）penetrance（浸透率） は授業の表でLQT1が62%、LQT2が75%、LQT3が90%（原著は未確認）。

Brugada症候群

SCN5Aの変異が最重要で、授業は関連遺伝子が23個あるが大幅に絞られたと述べる（原文の「SNCA5」はSCN5Aの誤記）。ClinGenの再評価でも、報告遺伝子21個のうち確定的な根拠があるのはSCN5Aだけだった⁹。

• 心電図のtype 1（coved型coved typecoved型（coved type）coved type（coved型））はV1・V2のST上昇≧2 mmで下降性ST・陰性T波T-wave inversion陰性T波（T-wave inversion）T-wave inversion（陰性T波）、type 2（saddleback型）は直立または二相性 bi-phasic 二相性（bi-phasic） bi-phasic（二相性） のT波である（診断基準diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria）diagnostic criteria（診断基準） は心室性不整脈ventricular arrhythmia心室性不整脈（ventricular arrhythmia）ventricular arrhythmia（心室性不整脈））
• ベースラインの心電図に所見が出るのは20〜30%（授業）にとどまり、Na電流遮断薬（アジマリンajmalineアジマリン（ajmaline）ajmaline（アジマリン））の負荷で顕在化する。負荷試験challenge test 負荷試験（challenge test）challenge test（負荷試験） の感度は60〜80%（授業）で、V1〜V3にcoved型 coved type coved型（coved type） coved type（coved型） が現れる
• 心臓性失神は予告なく数秒で意識を失う。突然死は平均40歳、安静時に多い（授業）。速やかな解熱 antipyresis 解熱（antipyresis） antipyresis（解熱） と脱水の回避、イオンチャネルに作用する薬への注意
• 💡 同じSCN5A変異が一つの家系でLQT3とBrugada症候群 Brugada syndrome Brugada症候群（Brugada syndrome） Brugada syndrome（Brugada症候群） を両方起こすことがある（アレル疾患）。1795insDの8世代家系では、QT延長とST上昇が同一の保因者にみられ、Na電流が減る方向の変化を示した¹⁰

短QT症候群・CPVT

• 短QT症候群は極めてまれで悪性、浸透率penetrance 浸透率（penetrance）penetrance（浸透率） が高い。授業の閾値QTc<340 msはESCの2015年版（QTc≦340 msで診断、≦360 msに家族歴などを伴えば考慮）に一致する¹¹が、現行のESC 2022年版は診断の基準を変えた。QTc≦360 msに、病的変異・SQTSの家族歴・基礎心疾患のないVT/VFからの生還のいずれかを伴えばSQTSを評価する（I、C）。QTc≦320 msならSQTSを考慮する（IIa、C）。QTc 320〜360 msで不整脈性 arrhythmic 不整脈性（arrhythmic） arrhythmic（不整脈性） 失神があれば考慮（IIa、C）、同じ範囲で40歳未満の突然死の家族歴 family history of sudden cardiac death 突然死の家族歴（family history of sudden cardiac death） family history of sudden cardiac death（突然死の家族歴） があれば考慮してよい（IIb、C）¹。治療はICDが中心（心停止の生存者 survivor 生存者（survivor） survivor（生存者） や自然発生 spontaneous 自然発生（spontaneous） spontaneous（自然発生） の持続性VT sustained ventricular tachycardia 持続性VT（sustained ventricular tachycardia） sustained ventricular tachycardia（持続性VT） で推奨、I、C）で、薬物はキニジン quinidine キニジン（quinidine） quinidine（キニジン） が挙げられる¹¹¹
• CPVTは運動・情動（交感神経刺激）で二方向性または多形性 pleomorphism 多形性（pleomorphism） pleomorphism（多形性） の心室頻拍 ventricular tachycardia, VT 心室頻拍（ventricular tachycardia, VT） ventricular tachycardia, VT（心室頻拍） を起こし、RYR2変異が約55〜65%（授業は70%）、CASQ2は常染色体劣性 autosomal recessive 常染色体劣性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体劣性） で2〜5%である。発症は平均7〜12歳、治療しないと40歳までの死亡率が最大30〜50%と高い。治療はβ遮断薬とICD（授業）⁴

心筋症の遺伝学

授業が示した検査室の成績では、約6,000例のHCMで病的変異が見つかったのは約33%（MYBPC3 17.3%、MYH7 9.8%、TNNI3 1.5%、TNNT2 1.2%、その他のサルコメア sarcomere サルコメア（sarcomere） sarcomere（サルコメア） 1.8%、その他のHCM遺伝子0.3%、図が別に示す1.4%〔図中の表記はgenocopies〕）、約67%は病的変異なしだった。DCMではTTN 12.8%、LMNA 3.5%、DSP 2.8%、MYH7 2.7%、TNNT2 2.3%、SCN5A 2.0%、RBM20 1.3%、TPM1 1.1%、VCL 0.7%で、約69%は意義不明か病的変異なしだった（授業の円グラフ。⚠️ 原著は未確認）。💡 「遺伝子が見つからない」ことは遺伝性でないことを意味しない。

• 細いフィラメント型のHCM（ACTC1・TPM1・TNNC1・TNNI3・TNNT2）は、心室不整脈・心房細動・心不全進行のリスクと頻度が高く、非閉塞性が多く、拡張障害diastolic dysfunction 拡張障害（diastolic dysfunction）diastolic dysfunction（拡張障害） が強い（僧帽弁mitral valve 僧帽弁（mitral valve）mitral valve（僧帽弁） 流入が三相性 triphasic三相性（triphasic） triphasic（三相性））とされる。とくにTPM1・TNNI3の病的変異で心不全・不整脈のリスクが高く、授業が示した生存曲線 survival curve 生存曲線（survival curve） survival curve（生存曲線） （心不全なしの生存）はTNNT2で高く保たれ、TNNI3とTPM1で低下した（授業の引用。⚠️ 原著は未確認）。HCMの病態と治療は肥大型心筋症hypertrophic cardiomyopathy肥大型心筋症（hypertrophic cardiomyopathy）hypertrophic cardiomyopathy（肥大型心筋症）を参照する
• 心筋症の突然死は多くが不整脈で、ポンプ機能pump function ポンプ機能（pump function）pump function（ポンプ機能） の低下ではない（授業）
• Fabry病Fabry diseaseFabry病（Fabry disease）Fabry disease（Fabry病）はGLA遺伝子変異のX連鎖の病気で、心臓だけに症状が出る遅発型 late onset 遅発型（late onset） late onset（遅発型） もある。血液一滴の酵素活性で選別でき、酵素補充療法enzyme replacement therapy (ERT) 酵素補充療法（enzyme replacement therapy (ERT)）enzyme replacement therapy (ERT)（酵素補充療法） がある。Danon病はLAMP2のX連鎖優性の蓄積症である¹³
• DMD遺伝子（X連鎖）はDuchenne病の骨格筋症状なしに心筋症を起こす。症候群の一部としてPompe病 Pompe diseasePompe病（Pompe disease） Pompe disease（Pompe病）・Noonan症候群Noonan syndromeNoonan症候群（Noonan syndrome）Noonan syndrome（Noonan症候群）・ミトコンドリア病mitochondrial disease ミトコンドリア病（mitochondrial disease）mitochondrial disease（ミトコンドリア病） がある（授業）
• DCMではMadrid DCM遺伝子型スコアが、病的変異が見つかる確率を予測する簡便な臨床スコア（5項目：DCMの家族歴、骨格筋疾患、左脚ブロックleft bundle branch block 左脚ブロック（left bundle branch block）left bundle branch block（左脚ブロック） なし、四肢誘導limb leads 四肢誘導（limb leads）limb leads（四肢誘導） の低電位 low voltage低電位（low voltage） low voltage（低電位）、高血圧なし）として使われる

大動脈疾患

⚠️ 授業資料の「手のテスト」：授業は全身スコア systemic score 全身スコア（systemic score） systemic score（全身スコア） 表と並べて「成人17点以上・小児18点以上で陽性」とする。この17・18点は一般向けの手の所見チャートの採点で、改訂Ghent基準revised Ghent criteria 改訂Ghent基準（revised Ghent criteria）revised Ghent criteria（改訂Ghent基準） の全身スコア systemic score 全身スコア（systemic score） systemic score（全身スコア） （13項目、7点以上で系統的な関与）とは別物である。診断は大動脈基部 aortic root 大動脈基部（aortic root） aortic root（大動脈基部） の拡張と水晶体偏位 ectopia lentis 水晶体偏位（ectopia lentis） ectopia lentis（水晶体偏位） を中心に、全身スコアsystemic score 全身スコア（systemic score）systemic score（全身スコア） は補助として使う（表はMarfan症候群Marfan syndromeMarfan症候群（Marfan syndrome）Marfan syndrome（Marfan症候群））。

手術の目安：授業は「5 cm超または急速な増大」とするが、径だけでは決めない。現行のESC 2024年版は、Marfan症候群Marfan syndrome Marfan症候群（Marfan syndrome）Marfan syndrome（Marfan症候群） で大動脈基部 aortic root 大動脈基部（aortic root） aortic root（大動脈基部） （バルサルバ洞sinus of Valsalvaバルサルバ洞（sinus of Valsalva）sinus of Valsalva（バルサルバ洞））の最大径が50 mm以上なら手術を行い（I、C）、45 mm以上で追加の危険因子（50 mm未満での解離の家族歴、治療抵抗性の高血圧、成人で年3 mm以上の拡大）があれば手術を考慮する（IIa、C）。Loeys-Dietz症候群Loeys-Dietz syndrome Loeys-Dietz症候群（Loeys-Dietz syndrome）Loeys-Dietz syndrome（Loeys-Dietz症候群） は組織が脆いため低く、基部径が45 mmを超えれば基部置換root replacement 基部置換（root replacement）root replacement（基部置換） を考慮し（IIa、C）、原因遺伝子causative gene 原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子） （TGFBR1・TGFBR2・SMAD3・TGFB2・TGFB3）や危険な特徴（特定の病的変異、TGFBR2変異で小柄な女性、重い心臓外所見、若年や小さな径での解離の家族歴）に応じて閾値を調整してよい（IIb、C）³。vEDSは径の基準を決める根拠が乏しい¹⁴。

日本の大動脈瘤 aortic aneurysm大動脈瘤（aortic aneurysm） aortic aneurysm（大動脈瘤）・大動脈解離aortic dissection 大動脈解離（aortic dissection）aortic dissection（大動脈解離） 診療ガイドライン（2020年改訂版）は、大動脈基部aortic root大動脈基部（aortic root）aortic root（大動脈基部）・上行大動脈ascending aorta 上行大動脈（ascending aorta）ascending aorta（上行大動脈） の侵襲的治療 invasive treatment 侵襲的治療（invasive treatment） invasive treatment（侵襲的治療） の適応を、遺伝性大動脈疾患がなければ径55 mm以上、Marfan症候群Marfan syndrome Marfan症候群（Marfan syndrome）Marfan syndrome（Marfan症候群） は45〜50 mm以上、Loeys-Dietz症候群Loeys-Dietz syndrome Loeys-Dietz症候群（Loeys-Dietz syndrome）Loeys-Dietz syndrome（Loeys-Dietz症候群） は40 mm以上とし、患者背景によってはより小径での治療が望ましいとする¹⁵。Marfan症候群Marfan syndrome Marfan症候群（Marfan syndrome）Marfan syndrome（Marfan症候群） の範囲はESC 2024年版（50 mm以上、危険因子があれば45 mm以上）とほぼ重なり、Loeys-Dietz症候群Loeys-Dietz syndrome Loeys-Dietz症候群（Loeys-Dietz syndrome）Loeys-Dietz syndrome（Loeys-Dietz症候群） の目安（40 mm以上）はESC 2024年版（45 mm超）より小さい。

⚠️ 旧版の数値：上の総説は、ESC 2014年版に基づく数値（Marfan症候群Marfan syndrome Marfan症候群（Marfan syndrome）Marfan syndrome（Marfan症候群） は径50 mm以上で、家族歴・年2 mm超の増大・高度の弁逆流・妊娠希望があれば46〜50 mm、Loeys-Dietz症候群Loeys-Dietz syndrome Loeys-Dietz症候群（Loeys-Dietz syndrome）Loeys-Dietz syndrome（Loeys-Dietz症候群） は42 mm超）を載せている¹⁴。これは旧い版の数値で現行値ではない。2024年版では危険因子の内容と、Loeys-Dietz症候群Loeys-Dietz syndrome Loeys-Dietz症候群（Loeys-Dietz syndrome）Loeys-Dietz syndrome（Loeys-Dietz症候群） の閾値（45 mm）が変わっている。

• 薬物：β遮断薬とARB。授業はバルサルタン valsartan バルサルタン（valsartan） valsartan（バルサルタン） を挙げるが、研究で多く使われたのはロサルタン losartan ロサルタン（losartan） losartan（ロサルタン） である¹⁴。ESC 2024年版は、Marfan症候群Marfan syndrome Marfan症候群（Marfan syndrome）Marfan syndrome（Marfan症候群） でβ遮断薬またはARBを最大耐用量 maximum tolerated dose, MTD 最大耐用量（maximum tolerated dose, MTD） maximum tolerated dose, MTD（最大耐用量） で用いることを推奨し（I、A）、両者の併用も考慮する（IIa、A）。vEDSではセリプロロール celiprolol セリプロロール（celiprolol） celiprolol（セリプロロール） を考慮する（IIa、B）³
• 拡張がなくても解離は起こりうる。妊娠は高リスクだが管理可能で、接触スポーツcontact sports 接触スポーツ（contact sports）contact sports（接触スポーツ） は避ける（授業）
• Loeys-Dietz症候群Loeys-Dietz syndrome Loeys-Dietz症候群（Loeys-Dietz syndrome）Loeys-Dietz syndrome（Loeys-Dietz症候群） の「平均死亡年齢26歳」は初期の重症例に基づく数値とみられ、診断と予防的手術が進んだ現在の予後は異なる（⚠️ 現行値は未確認）。遺伝子型ごとの径の目安はロイス・ディーツ症候群Loeys-Dietz syndromeロイス・ディーツ症候群（Loeys-Dietz syndrome）Loeys-Dietz syndrome（ロイス・ディーツ症候群）に記載がある
• vEDSは40〜43歳までに初回の血管・消化管・産科の合併症が80〜85%に起こり、中央生存は48〜51歳とされてきた。動脈解離は先行する瘤なしに起こることが多く、男性とCOL3A1変異の位置が危険因子である¹⁶
• 専門施設の「大動脈チーム」で管理する。介入の考え方は大動脈瘤aortic aneurysm大動脈瘤（aortic aneurysm）aortic aneurysm（大動脈瘤）・末梢動脈瘤peripheral arterial aneurysm末梢動脈瘤（peripheral arterial aneurysm）peripheral arterial aneurysm（末梢動脈瘤）を参照する

突然死の遺伝的背景

高齢では冠動脈疾患が多く、40歳未満では遺伝性不整脈 inherited arrhythmia 遺伝性不整脈（inherited arrhythmia） inherited arrhythmia（遺伝性不整脈） か心筋症が多い。形態が正常な心臓（構造異常structural aberration 構造異常（structural aberration）structural aberration（構造異常） なし）ではBrugada症候群 Brugada syndromeBrugada症候群（Brugada syndrome） Brugada syndrome（Brugada症候群）・QT延長症候群long QT syndromeQT延長症候群（long QT syndrome）long QT syndrome（QT延長症候群）・CPVTが多く、構造異常structural aberration 構造異常（structural aberration）structural aberration（構造異常） がある場合は心筋症が中心だが、心筋症の遺伝子は構造異常 structural aberration 構造異常（structural aberration） structural aberration（構造異常） がなくても突然死を起こしうる。授業が示した突然死の原因分布の比較では、米国のレジストリでHCM（疑いを含め約43%）、イタリア・Veneto地方でARVC 23%、米軍とNCAAで突然不整脈死症候群sudden arrhythmic death syndrome 突然不整脈死症候群（sudden arrhythmic death syndrome）sudden arrhythmic death syndrome（突然不整脈死症候群） （剖検で原因不明）が30%前後と、集団で大きく異なる（⚠️ 原著は未確認）。乳児突然死sudden infant death 乳児突然死（sudden infant death）sudden infant death（乳児突然死） の20〜25%は遺伝性（授業）。法医学forensic medicine 法医学（forensic medicine）forensic medicine（法医学） での扱い（分子剖検molecular autopsy分子剖検（molecular autopsy）molecular autopsy（分子剖検））は心血管疾患による突然死を参照する。

その他の遺伝

• 家族性高コレステロール血症familial hypercholesterolemia, FH家族性高コレステロール血症（familial hypercholesterolemia, FH）familial hypercholesterolemia, FH（家族性高コレステロール血症）は心臓そのものの病気ではないが、冠動脈疾患と突然死の原因になる。LDLR変異が主因で、優性型は1/200〜500、劣性型は小児期に重症となりLDLアフェレーシス LDL apheresis LDLアフェレーシス（LDL apheresis） LDL apheresis（LDLアフェレーシス） が要る（脂質異常症dyslipidemia脂質異常症（dyslipidemia）dyslipidemia（脂質異常症）を参照）
• 先天性心疾患congenital heart disease (CHD)先天性心疾患（congenital heart disease (CHD)）congenital heart disease (CHD)（先天性心疾患）の頻度は授業で7/1000。標準染色体検査 karyotype analysis 染色体検査（karyotype analysis） karyotype analysis（染色体検査） で12%（Down症候群Down syndromeDown症候群（Down syndrome）Down syndrome（Down症候群）・Turner症候群Turner syndromeTurner症候群（Turner syndrome）Turner syndrome（Turner症候群））、微小構造異常 structural aberration 構造異常（structural aberration） structural aberration（構造異常） 3%（aCGH）、1遺伝子症候群2%（Noonan症候群Noonan syndromeNoonan症候群（Noonan syndrome）Noonan syndrome（Noonan症候群）・NGSで検出）で、約80〜85%は孤発性 sporadic孤発性（sporadic） sporadic（孤発性）。孤立型の経験的再発リスクは3%で、NGSパネルは大きな構造異常 structural aberration 構造異常（structural aberration） structural aberration（構造異常） を見逃すため見つかりにくい（授業の数値）。治療は先天性心疾患congenital heart disease (CHD) 先天性心疾患（congenital heart disease (CHD)）congenital heart disease (CHD)（先天性心疾患） の管理へ

バリアントの分類と報告書の読み方

分類は病的・病的の疑い・意義不明（VUS）・良性の疑い・良性の5段階で、臨床判断（重い決定）に使うのは病的と病的の疑いである。検査室は良性・良性の疑いを報告しない。授業は意義不明のなかに「強く疑わしいVUS」があるとする。分類は次の6項目で考える。

報告書は遺伝子・転写産物・バリアント（HGVS表記）・アレル頻度allele frequencyアレル頻度（allele frequency）allele frequency（アレル頻度）・接合性・分類・対応する疾患・意見で構成される。例：PLNのヘテロ接合 heterozygous ヘテロ接合（heterozygous） heterozygous（ヘテロ接合） のミスセンスバリアント missense variant ミスセンスバリアント（missense variant） missense variant（ミスセンスバリアント） が「病的の疑い」とされ、HCMの表現型と対応づけて記載される。詳細は遺伝学的検査の方法を参照する。

症例：QT延長を見たとき

動悸palpitations 動悸（palpitations）palpitations（動悸） で受診した若い女性でQTcが588 msだった。低カリウム・低カルシウム・低マグネシウム血症hypomagnesemia 低マグネシウム血症（hypomagnesemia）hypomagnesemia（低マグネシウム血症） と甲状腺機能低下症が見つかり、補正後にQTcは440 msに戻った。⭐ QT延長を見たら、まず電解質・甲状腺・薬剤を補正する（後天性QT延長acquired QT prolongation 後天性QT延長（acquired QT prolongation）acquired QT prolongation（後天性QT延長） 症候群）。授業は「遺伝子検査genetic testing 遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査） は必要か」の答えを示さない。補正でQTcが正常化したことは後天性の要因を支持するが、失神・心停止の既往や突然死の家族歴 family history of sudden cardiac death突然死の家族歴（family history of sudden cardiac death） family history of sudden cardiac death（突然死の家族歴）など遺伝性を疑う所見があれば検査を考える。ESC 2022も、遺伝性疾患を示唆する根拠が乏しい発端者 proband 発端者（proband） proband（発端者） には遺伝学的検査を勧めない（III、C）¹。

日本の遺伝性不整脈 inherited arrhythmia 遺伝性不整脈（inherited arrhythmia） inherited arrhythmia（遺伝性不整脈） の指針（2026年改訂版）は、後天性LQTSの遺伝学的検査を、薬剤・低K血症・徐脈などが誘因でTdPを認め、被疑薬culprit (suspected) drug 被疑薬（culprit (suspected) drug）culprit (suspected) drug（被疑薬） などの影響がない心電図でQTcが男性440 ms超・女性450 ms超の例に限って考慮する（IIa、C）とする。この症例は、補正後のQTcが440 msで女性の基準（450 ms超）を満たさず、TdPの記載もないので、この対象に当たらない。後天性LQTSと診断された例でも、40歳未満の発症、QT延長の要因がないときのQTcが440 ms以上、前失神presyncope前失神（presyncope）presyncope（前失神）・失神・TdP・VT・VF・心停止などの有症候のうち2つ以上に当てはまれば、積極的に検査を勧めるとされる。先天性LQTSの診断は、LQTSスコア3.5点以上、または繰り返し記録した12誘導心電図 12-lead electrocardiogram 12誘導心電図（12-lead electrocardiogram） 12-lead electrocardiogram（12誘導心電図） でQTc 500 ms以上、あるいは病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） があるとき（I）である⁶。

まとめ

• 遺伝性心疾患の多くは常染色体優性で、表現度expressivity 表現度（expressivity）expressivity（表現度） の変動・浸透率penetrance 浸透率（penetrance）penetrance（浸透率） の低下がある。遺伝子検査genetic testing 遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査） での確定診断は約40〜50%で、家族スクリーニングが最大の実利。
• 不整脈はイオン電流ionic current イオン電流（ionic current）ionic current（イオン電流） のバランスで整理する。LQT1〜3が遺伝子陽性例の約80〜90%で、誘因と治療反応が遺伝型 genotype 遺伝型（genotype） genotype（遺伝型） で違う。Romano-Wardは優性、Jervell and Lange-Nielsenは劣性で難聴を伴う。
• Brugada症候群Brugada syndrome Brugada症候群（Brugada syndrome）Brugada syndrome（Brugada症候群） で確定的な遺伝子はSCN5Aだけ。LQT3とBrugada症候群 Brugada syndrome Brugada症候群（Brugada syndrome） Brugada syndrome（Brugada症候群） は同じ遺伝子のアレル疾患。短QTの診断閾値はESC 2015のQTc≦340 msからESC 2022ではQTc≦320 ms（または≦360 msに変異・家族歴・VT/VF生還）へ変わった。CPVTはRYR2が約60%。
• 心筋症の遺伝子はサルコメアsarcomere サルコメア（sarcomere）sarcomere（サルコメア） （HCM・DCM）とデスモソーム desmosome デスモソーム（desmosome） desmosome（デスモソーム） （ACM）が中心だが、検査で見つからなくても遺伝性は否定できない。
• 大動脈疾患はMarfan（FBN1）・Loeys-Dietz（TGFBR1/2など）・家族性TAAD・vEDS（COL3A1）。手術の目安は径だけでなく病型と危険因子で決め、Loeys-Dietzは小さい径でも考慮する。
• バリアントは5段階に分類し、家族での分離が分類を動かす。