Pathophysiology · 1-16

凝固系の過剰活性化に関連する病態

Conditions with excessive activation of the coagulation system

応用トピック: 致死的凝固異常：肺塞栓症と播種性血管内凝固肺塞栓症の病態・診断・治療深部静脈血栓症の症状・診断・治療と早期・晩期合併症血栓症の評価後天性血栓性素因抗リン脂質抗体症候群先天性・後天性血栓性素因内科における血栓症の一次・二次予防
症状: 血栓塞栓症

🧠 血栓は Virchow三徴（内皮傷害endothelial injury内皮傷害（endothelial injury）endothelial injury（内皮傷害）・血流異常・凝固亢進hypercoagulability凝固亢進（hypercoagulability）hypercoagulability（凝固亢進））の掛け算。中でも内皮傷害endothelial injury内皮傷害（endothelial injury）endothelial injury（内皮傷害）が最強で単独でも血栓を起こす。遺伝性血栓性素因inherited thrombophilia遺伝性血栓性素因（inherited thrombophilia）inherited thrombophilia（遺伝性血栓性素因）の代表は第V因子ライデン変異Factor V Leiden mutation第V因子ライデン変異（Factor V Leiden mutation）Factor V Leiden mutation（第V因子ライデン変異）（APC抵抗性）。

遺伝性血栓性素因

疑う特徴: 若年・再発性・異常部位・予防下でも・軽微な刺激での血栓症。

第V因子ライデン変異Factor V Leiden mutation第V因子ライデン変異（Factor V Leiden mutation）Factor V Leiden mutation（第V因子ライデン変異）（3–7%）→ APC 抵抗性。
プロトロンビン遺伝子変異prothrombin gene mutationプロトロンビン遺伝子変異（prothrombin gene mutation）prothrombin gene mutation（プロトロンビン遺伝子変異）（1–3%）→ 高プロトロンビン血症hyperprothrombinemia高プロトロンビン血症（hyperprothrombinemia）hyperprothrombinemia（高プロトロンビン血症）。
天然抗凝固因子natural anticoagulants天然抗凝固因子（natural anticoagulants）natural anticoagulants（天然抗凝固因子）の欠乏（<1%）:
- アンチトロンビンIIIantithrombin IIIアンチトロンビンIII（antithrombin III）antithrombin III（アンチトロンビンIII）（antithrombin III）
- プロテインCProtein CプロテインC（Protein C）Protein C（プロテインC）・S（protein C and S）

APC抵抗性

💡 APC は凝固の“ブレーキ役”（活性化第V/VIII因子を切って止める）。第V因子ライデン変異Factor V Leiden mutation第V因子ライデン変異（Factor V Leiden mutation）Factor V Leiden mutation（第V因子ライデン変異）は V の形を変えて APC に切られにくくする → ブレーキが効かず血栓傾向prothrombotic tendency血栓傾向（prothrombotic tendency）prothrombotic tendency（血栓傾向）。

最も多い先天性血栓性素因congenital thrombophilia先天性血栓性素因（congenital thrombophilia）congenital thrombophilia（先天性血栓性素因）。 診断：APC 添加で通常は凝固時間短縮 → 短縮なし → 抵抗性。後天性：抗リン脂質抗体antiphospholipid antibody抗リン脂質抗体（antiphospholipid antibody）antiphospholipid antibody（抗リン脂質抗体）。

抗リン脂質抗体症候群

抗リン脂質抗体antiphospholipid antibody抗リン脂質抗体（antiphospholipid antibody）antiphospholipid antibody（抗リン脂質抗体） で凝固リスク↑。
臨床:
- 深部静脈血栓症deep vein thrombosis, DVT深部静脈血栓症（deep vein thrombosis, DVT）deep vein thrombosis, DVT（深部静脈血栓症）
- 虚血性脳卒中ischemic stroke虚血性脳卒中（ischemic stroke）ischemic stroke（虚血性脳卒中）
- 加速AS
- 妊娠合併症（反復流産recurrent miscarriage反復流産（recurrent miscarriage）recurrent miscarriage（反復流産）、早期胎児死亡）
血管内: 抗体が循環/内皮糖タンパクendothelial glycoprotein内皮糖タンパク（endothelial glycoprotein）endothelial glycoprotein（内皮糖タンパク）を標的 → 凝固促進＋炎症促進性pro-inflammatory炎症促進性（pro-inflammatory）pro-inflammatory（炎症促進性）内皮 → 補体＋凝固 → 血栓。
胎盤: 糖タンパク-抗体複合体が補体活性化complement activation補体活性化（complement activation）complement activation（補体活性化） → 栄養膜細胞trophoblast栄養膜細胞（trophoblast）trophoblast（栄養膜細胞）破壊＋PMNC 活性化 → ROS・TNF・sVEGFR・組織因子tissue factor組織因子（tissue factor）tissue factor（組織因子）放出。

Virchow三徴

flowchart TD
  T["血栓症 = 3要素の掛け算"] --> E["① <span class='jp-term jp-term-diagram' title='endothelial injury'>内皮傷害</span>（最強・単独でも血栓）"]
  E --> E1["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dysfunctional endothelium'>機能障害内皮</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tissue factor'>組織因子</span>↑・PAI↑・炎症性表現型（inflammatory phenotype）<br>→ NETs → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='platelet activation'>血小板活性化</span>/凝固"]
  T --> F["② <span class='jp-term jp-term-diagram' title='abnormal flow'>異常血流</span>"]
  F --> F1["うっ滞（stasis、停滞）＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='turbulent flow'>乱流</span>→ 血小板が内皮に接触・活性化因子が希釈されない"]
  T --> H["③ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypercoagulable state'>凝固亢進状態</span>"]
  H --> H1["凝固促進蛋白↑ または 抗凝固蛋白↓"]

① 内皮傷害endothelial injury内皮傷害（endothelial injury）endothelial injury（内皮傷害）（最優位）: 健常内皮は抗血栓性antithrombotic抗血栓性（antithrombotic）antithrombotic（抗血栓性）（トロンボモジュリンthrombomodulinトロンボモジュリン（thrombomodulin）thrombomodulin（トロンボモジュリン）、TFPI＋ヘパランheparanヘパラン（heparan）heparan（ヘパラン）、tPA、プロスタサイクリンprostacyclin (PGI2)プロスタサイクリン（prostacyclin (PGI2)）prostacyclin (PGI2)（プロスタサイクリン）＋NO）。機能障害で血栓促進（組織因子tissue factor組織因子（tissue factor）tissue factor（組織因子）↑、PAI↑、P-/E-selectin・VCAM-1・ICAM-1）→ 白血球活性化 → TF発現＋NETs。
② 異常血流abnormal flow異常血流（abnormal flow）abnormal flow（異常血流）: 正常層流laminar正常層流（laminar）laminar（正常層流）は血小板を中心に保つ。うっ滞＋乱流turbulent flow乱流（turbulent flow）turbulent flow（乱流）で血栓。
③ 凝固亢進状態hypercoagulable state凝固亢進状態（hypercoagulable state）hypercoagulable state（凝固亢進状態）: 凝固促進蛋白↑ または抗凝固蛋白↓。
（一次性/白色/動脈性arterial動脈性（arterial）arterial（動脈性） vs 二次性/赤色/静脈性venous静脈性（venous）venous（静脈性）の血栓。）

血栓症の危険因子

リスク	因子
高（High、10–100×）	外傷/手術、ホモ接合性homozygousホモ接合性（homozygous）homozygous（ホモ接合性）第V因子ライデン変異Factor V Leiden mutation第V因子ライデン変異（Factor V Leiden mutation）Factor V Leiden mutation（第V因子ライデン変異）、四肢固定limb immobilization四肢固定（limb immobilization）limb immobilization（四肢固定）
中（Moderate、2–10×）	遺伝性（ライデン変異、プロトロンビンprothrombinプロトロンビン（prothrombin）prothrombin（プロトロンビン）、抗凝固因子anticoagulant factor抗凝固因子（anticoagulant factor）anticoagulant factor（抗凝固因子）変異）、後天性（肥満→内皮炎Endotheliitis内皮炎（Endotheliitis）Endotheliitis（内皮炎）症、喫煙、長時間フライト）
低（Low、<2×）	その他の遺伝的変異genetic variation遺伝的変異（genetic variation）genetic variation（遺伝的変異）

COVID-19と血栓症

💡 ウイルスが ACE-2 を奪う → NO（守りの分子）が作れず ANGII（攻めの分子）が暴れ、内皮が血栓促進性facilitatory促進性（facilitatory）facilitatory（促進性）に反転する。

正常: ANGII → ACE-2 → ANG 1-7 → NO（血管拡張、血小板凝集platelet aggregation血小板凝集（platelet aggregation）platelet aggregation（血小板凝集）↓）。
COVID-19: ウイルスが ACE-2 を遮断 → ANGII↑ → 血管収縮＋血小板凝集platelet aggregation血小板凝集（platelet aggregation）platelet aggregation（血小板凝集）、組織因子tissue factor組織因子（tissue factor）tissue factor（組織因子）↑、プロテインCProtein CプロテインC（Protein C）Protein C（プロテインC）抑制 → 血栓促進性facilitatory促進性（facilitatory）facilitatory（促進性）内皮。