Pathophysiology · 2-27

敗血症性ショックにおける炎症・凝固障害・内皮機能障害

Septic shock: inflammation, coagulation & endothelial dysfunction

応用トピック: 敗血症・敗血症性ショック・多臓器障害敗血症・敗血症性ショック敗血症循環性ショック症例4 敗血症・敗血症性ショックの認識と救急治療敗血症の徴候と発症数時間以内の管理
疾患: 新型コロナウイルス感染症敗血症

🧠 3つの系が同時に暴走する: 敗血症では「炎症」「凝固」「内皮」が別々ではなく一体で動く。健康な内皮は抗凝固・抗炎症の“ブレーキ”だが、敗血症でそのブレーキが外れ、3系がお互いを増幅する。

内皮機能障害

健康な内皮は 抗凝固＆抗炎症。敗血症でこれが反転する：

敗血症での変化	因子
下方制御downregulation下方制御（downregulation）downregulation（下方制御）（ブレーキが外れる）	グリコカリックスglycocalyxグリコカリックス（glycocalyx）glycocalyx（グリコカリックス）；PGI₂＆NO（血小板活性化platelet activation血小板活性化（platelet activation）platelet activation（血小板活性化）を抑制）；t-PA（線溶活性化）；TFPI・トロンボモジュリンthrombomodulinトロンボモジュリン（thrombomodulin）thrombomodulin（トロンボモジュリン）・ヘパランheparanヘパラン（heparan）heparan（ヘパラン）（抗凝固）
上方制御（アクセルが踏まれる）	P-/E-selectin・ICAM-1（内皮）；ESL1/PSGL1（単球）→ 白血球-内皮相互作用leukocyte-endothelial interaction内皮相互作用（leukocyte-endothelial interaction）leukocyte-endothelial interaction（内皮相互作用） → 活性化＋経内皮遊走transendothelial migration経内皮遊走（transendothelial migration）transendothelial migration（経内皮遊走）（transmigration、diapedesis）；密着結合tight junction密着結合（tight junction）tight junction（密着結合）のカドヘリンcadherinカドヘリン（cadherin）cadherin（カドヘリン）緩み → 浮腫＋経内皮遊走transendothelial migration経内皮遊走（transendothelial migration）transendothelial migration（経内皮遊走）

敗血症での変化

因子

下方制御downregulation下方制御（downregulation）downregulation（下方制御）（ブレーキが外れる）

グリコカリックスglycocalyxグリコカリックス（glycocalyx）glycocalyx（グリコカリックス）；PGI₂＆NO（血小板活性化platelet activation血小板活性化（platelet activation）platelet activation（血小板活性化）を抑制）；t-PA（線溶活性化）；TFPI・トロンボモジュリンthrombomodulinトロンボモジュリン（thrombomodulin）thrombomodulin（トロンボモジュリン）・ヘパランheparanヘパラン（heparan）heparan（ヘパラン）（抗凝固）

上方制御（アクセルが踏まれる）

P-/E-selectin・ICAM-1（内皮）；ESL1/PSGL1（単球）→ 白血球-内皮相互作用leukocyte-endothelial interaction内皮相互作用（leukocyte-endothelial interaction）leukocyte-endothelial interaction（内皮相互作用） → 活性化＋経内皮遊走transendothelial migration経内皮遊走（transendothelial migration）transendothelial migration（経内皮遊走）（transmigration、diapedesis）；密着結合tight junction密着結合（tight junction）tight junction（密着結合）のカドヘリンcadherinカドヘリン（cadherin）cadherin（カドヘリン）緩み → 浮腫＋経内皮遊走transendothelial migration経内皮遊走（transendothelial migration）transendothelial migration（経内皮遊走）

帰結:
- 透過性↑
- 浮腫
- O₂ 拡散距離↑
- 微小血管血栓症microvascular thrombosis微小血管血栓症（microvascular thrombosis）microvascular thrombosis（微小血管血栓症）

凝固と免疫のクロストーク

💡 凝固は最初“味方”、途中から“敵”。 凝固カスケードcoagulation cascade凝固カスケード（coagulation cascade）coagulation cascade（凝固カスケード）は抗菌ペプチドを出し、フィブリンで病原体を閉じ込める防御でもある。しかし微小循環を塞ぎ始めると組織灌流tissue perfusion組織灌流（tissue perfusion）tissue perfusion（組織灌流）を奪い、害に転じる。

病原体は免疫細胞immune cell免疫細胞（immune cell）immune cell（免疫細胞）・内皮と凝固を同時に活性化。
凝固は初め有益:
- 酵素カスケード → 抗菌ペプチド
- トロンビンが免疫細胞immune cell免疫細胞（immune cell）immune cell（免疫細胞）のプロテアーゼを活性化
- フィブリンが物理的バリアを形成 → 好中球細胞外トラップneutrophil extracellular trap好中球細胞外トラップ（neutrophil extracellular trap）neutrophil extracellular trap（好中球細胞外トラップ）
やがて 組織障害性に：凝固が微小循環を塞ぐ → 組織灌流tissue perfusion組織灌流（tissue perfusion）tissue perfusion（組織灌流）↓。
敗血症は 凝固↑＋線溶↓（自然免疫と連動）：
- 補体 C5a → PAI 活性化 → プラスミノーゲンアクチベータplasminogen activatorプラスミノーゲンアクチベータ（plasminogen activator）plasminogen activator（プラスミノーゲンアクチベータ）抑制 → 線溶抑制fibrinolysis inhibition線溶抑制（fibrinolysis inhibition）fibrinolysis inhibition（線溶抑制）。
- C5b → 内皮上に組織因子tissue factor組織因子（tissue factor）tissue factor（組織因子）提示 → 凝固カスケードcoagulation cascade凝固カスケード（coagulation cascade）coagulation cascade（凝固カスケード）活性化。
正味：トロンビン↑、凝塊clot凝塊（clot）clot（凝塊）形成↑、アンチトロンビンantithrombinアンチトロンビン（antithrombin）antithrombin（アンチトロンビン）/プロテインCProtein CプロテインC（Protein C）Protein C（プロテインC）（protein C）/TFPI↓ → 微小血栓microthrombi微小血栓（microthrombi）microthrombi（微小血栓）→ DIC リスク。

炎症促進・抗炎症の過程

SIRS（炎症促進）と CARS（代償性抗炎症反応compensatory anti-inflammatory response (CARS)代償性抗炎症反応（compensatory anti-inflammatory response (CARS)）compensatory anti-inflammatory response (CARS)（代償性抗炎症反応））が拮抗。
敗血症誘発免疫抑制sepsis-induced immunosuppression敗血症誘発免疫抑制（sepsis-induced immunosuppression）sepsis-induced immunosuppression（敗血症誘発免疫抑制）:
- 抗炎症細胞（T-reg、未熟 PMN、MDSC、M2）→ IL-10、TGF-β。
- リンパ節：B 細胞・濾胞樹状細胞follicular dendritic cell, FDC濾胞樹状細胞（follicular dendritic cell, FDC）follicular dendritic cell, FDC（濾胞樹状細胞）のアポトーシス。
- 単球HLA発現↓＋PDL1↑。T 細胞が PD1 発現 → PDL1–PD1 相互作用 → T 細胞抑制/アポトーシス。T-reg/TH2↑ → T 細胞反応性↓。

急性・慢性の帰結

flowchart TD
  N["正常経過：炎症ピーク → 抗炎症上昇 → 収束 → 健康"] 
  S["敗血症の分岐"] --> A["強すぎ → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytokine storm'>サイトカインストーム</span>→ 致死（COVID ARDS 等）"]
  S --> B["持続炎症 → PICS（持続炎症・免疫抑制・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='catabolism'>異化</span>症候群）"]
  S --> C["免疫抑制遷延 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='persistent infection'>持続感染</span>（週〜年）→ 死"]
  S --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='increased catabolism'>異化亢進</span> → 急性期は生存も<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cachexia'>悪液質</span>→ 死"]

正常経過：炎症促進ピーク → 抗炎症上昇 → 収束 → 健康。
敗血症の転帰:
- 強すぎ → サイトカインストームcytokine stormサイトカインストーム（cytokine storm）cytokine storm（サイトカインストーム） → 致死（例 COVID ARDS）。
- 持続炎症 → 持続炎症・免疫抑制・異化catabolism異化（catabolism）catabolism（異化）症候群（PICS、persistent inflammation, immunosuppression & catabolism syndrome）。
- 免疫抑制遷延 → 持続感染persistent infection持続感染（persistent infection）persistent infection（持続感染）（週〜年）→ 死。
- 異化亢進increased catabolism異化亢進（increased catabolism）increased catabolism（異化亢進） → 急性期は生存も 悪液質cachexia悪液質（cachexia）cachexia（悪液質） → 死。