小児科学 · 2-33
新生児・遺伝学的スクリーニングと予防
Newborn and Genetic Screening, Prevention
- 前提：正常
- 出生前遺伝学アミノ酸の分解
- 疾患
- Coats病弱視先天性筋性斜頸発育性股関節形成不全
- 症状
- 白色瞳孔
- 画像所見
- 赤色反射
- スコア
- Argenta分類尺度
🧠 新生児スクリーニングnewborn screening 新生児スクリーニング（newborn screening）newborn screening（新生児スクリーニング） は「無症状の段階で、早期治療により予後を変えられる疾患」を集団として拾い上げる。陽性は診断ではなく、迅速な確認検査 confirmatory test 確認検査（confirmatory test） confirmatory test（確認検査） と治療への接続が必要である。対象疾患target disease対象疾患（target disease）target disease（対象疾患）・採血時期・再検基準は国のプログラムに従う。
出生後の包括的スクリーニング
| 項目 | 方法・目的 | 陽性後の対応 |
|---|---|---|
| 身体診察physical examination身体診察（physical examination）physical examination（身体診察） | 形態異常、心雑音heart murmur心雑音（heart murmur）heart murmur（心雑音）、脈、股関節、神経・皮膚所見を評価 | 症候群診断を急がず、関連臓器評価と遺伝診療へ |
| 乾燥ろ紙血dried blood spot (DBS) 乾燥ろ紙血（dried blood spot (DBS)）dried blood spot (DBS)（乾燥ろ紙血） （dried blood spot：DBS） | 代謝疾患、内分泌疾患などを国別パネルで検査 | 採取不良・早期採血では再採血。陽性は確認検査 confirmatory test 確認検査（confirmatory test） confirmatory test（確認検査） と症状に応じ即時治療 |
| 聴覚 | 自動ABRまたはOAE。永続性permanent 永続性（permanent）permanent（永続性） 難聴を早期発見 | 再検、精密聴力検査、早期介入early intervention早期介入（early intervention）early intervention（早期介入） |
| 眼 | 赤色反射red reflex赤色反射（red reflex）red reflex（赤色反射）、外眼・眼底異常を評価 | 白色瞳孔leukocoria白色瞳孔（leukocoria）leukocoria（白色瞳孔）、反射非対称・消失は白内障 cataract白内障（cataract） cataract（白内障）、網膜芽細胞腫retinoblastoma網膜芽細胞腫（retinoblastoma）retinoblastoma（網膜芽細胞腫）などを疑い緊急眼科紹介 |
| 高ビリルビン血症Hyperbilirubinemia高ビリルビン血症（Hyperbilirubinemia）Hyperbilirubinemia（高ビリルビン血症） | 退院前の経皮／血清ビリルビンを出生後時間で評価 | リスクに応じ再診・光線療法phototherapy光線療法（phototherapy）phototherapy（光線療法） |
| 重大先天性心疾患 congenital heart disease (CHD)先天性心疾患（congenital heart disease (CHD)） congenital heart disease (CHD)（先天性心疾患） | 右手といずれかの足のパルスオキシメトリ pulse oximetry パルスオキシメトリ（pulse oximetry） pulse oximetry（パルスオキシメトリ） を原則24時間以降または退院前に実施 | 低値・差が持続すれば反復測定、診察、心エコー。単純な「四肢差5%」だけで大動脈縮窄 coarctation of the aorta 大動脈縮窄（coarctation of the aorta） coarctation of the aorta（大動脈縮窄） を診断しない |
| 発育性股関節形成不全developmental dysplasia of the hip発育性股関節形成不全（developmental dysplasia of the hip）developmental dysplasia of the hip（発育性股関節形成不全） | 股関節不安定性developmental dysplasia of hip股関節不安定性（developmental dysplasia of hip）developmental dysplasia of hip（股関節不安定性）、外転制限、左右差。危険因子に応じ超音波 | Ortolani/Barlowは熟練者が行い、異常なら整形外科評価 |
DBSは一般に生後24〜72時間に採取するが、早期退院、輸血、早産、静脈栄養parenteral nutrition, PN 静脈栄養（parenteral nutrition, PN）parenteral nutrition, PN（静脈栄養） などで再検が必要になる。検査数を「26疾患」と固定せず、現行の地域プログラムを確認する。
⭐ 新生児スクリーニングnewborn screening 新生児スクリーニング（newborn screening）newborn screening（新生児スクリーニング） の対象疾患 target disease 対象疾患（target disease） target disease（対象疾患） 数は国によって大きく異なる。 2009年に行われた欧州40か国（EUEU（European Union）加盟国・候補国・EFTA諸国）の調査では、対象疾患target disease 対象疾患（target disease）target disease（対象疾患） 数は1疾患から約30疾患まで国ごとに大きく異なり、採血時期・カットオフ値cutoff (value)カットオフ値（cutoff (value)）cutoff (value)（カットオフ値）・残余検体の保存期間（3か月〜1000年）などの運用にも強い不一致があった1。この学科があるハンガリーでは2025年時点で27疾患（オプトアウト）に加え脊髄性筋萎縮症 spinal muscular atrophy 脊髄性筋萎縮症（spinal muscular atrophy） spinal muscular atrophy（脊髄性筋萎縮症） （オプトイン）を対象とし、1975年の開始以来560万人超の新生児中3,289例が確定診断に至っている。パネルは2007年10月にタンデム質量分析 tandem mass spectrometry, MS/MS タンデム質量分析（tandem mass spectrometry, MS/MS） tandem mass spectrometry, MS/MS（タンデム質量分析） （MS/MS）の導入で4疾患から26疾患へ拡大した2。
💡 タンデム質量分析tandem mass spectrometry, MS/MS タンデム質量分析（tandem mass spectrometry, MS/MS）tandem mass spectrometry, MS/MS（タンデム質量分析） （MS/MS）の導入は対象疾患 target disease 対象疾患（target disease） target disease（対象疾患） を大きく増やした一方、偽陽性も増やした。 米国50州のデータでは、MS/MS普及により1995年から2005年の間に州のスクリーニング対象疾患 target disease 対象疾患（target disease） target disease（対象疾患） 数が平均5疾患から平均19疾患へ増え、検査の特異度を99.995%と仮定しても2005年時点で推定約2,575人、99.9%と仮定すると51,000人超の新生児が偽陽性を経験したと推定された3。対象疾患target disease 対象疾患（target disease）target disease（対象疾患） を増やすほど偽陽性・過剰診断のリスクも増えるという二律背反は、パネル拡大の議論で常に検討事項になる。
💡 重症複合免疫不全症severe combined immunodeficiency 重症複合免疫不全症（severe combined immunodeficiency）severe combined immunodeficiency（重症複合免疫不全症） （SCID）はTREC（T細胞受容体遺伝子再構成T-cell receptor gene rearrangement T細胞受容体遺伝子再構成（T-cell receptor gene rearrangement）T-cell receptor gene rearrangement（T細胞受容体遺伝子再構成） 切除環）の定量というMS/MSより新しい技術で追加されてきた対象疾患 target disease 対象疾患（target disease） target disease（対象疾患） である。 TRECを用いたSCIDスクリーニングの系統的レビュー（前向きコホート研究prospective cohort study 前向きコホート研究（prospective cohort study）prospective cohort study（前向きコホート研究） 13件、新生児315万人）では、既知SCID症例への感度は100%だった一方、陽性的中率positive predictive value 陽性的中率（positive predictive value）positive predictive value（陽性的中率） はSCIDに対して5大コホートで0.8〜11.2%、T細胞リンパ球減少症 lymphopenia リンパ球減少症（lymphopenia） lymphopenia（リンパ球減少症） 全体では18.3〜81.0%にとどまり、カットオフ値cutoff (value) カットオフ値（cutoff (value)）cutoff (value)（カットオフ値） の設定次第で偽陽性の程度が変わる4。ハンガリーではSMASMA（superior mesenteric artery）はオプトインで対象に含まれるが、SCIDは本稿執筆時点で正式な対象疾患 target disease 対象疾患（target disease） target disease（対象疾患） になっていない2。
⭐ どの疾患をスクリーニング対象にすべきかの判断基準は、1968年にWHOWHO（World Health Organization）がWilsonとJungnerに委託した10項目の古典的基準に遡る。 「重要な健康課題であること」「受容可能な治療法があること」「適切な検査法があること」などの基準は、ゲノム医療時代のスクリーニングプログラム評価にも参照され続けている5。
遺伝学的検査の位置づけ
| 目的 | 方法 | 注意点 |
|---|---|---|
| 保因者スクリーニングcarrier screening保因者スクリーニング（carrier screening）carrier screening（保因者スクリーニング） | 家族歴・集団頻度に基づく単一／複数遺伝子検査 genetic testing遺伝子検査（genetic testing） genetic testing（遺伝子検査） | 生殖選択を強制せず、検査前後の説明を行う |
| 出生前スクリーニングquadruple test出生前スクリーニング（quadruple test）quadruple test（出生前スクリーニング） | 超音波、母体血清マーカーmaternal serum screening母体血清マーカー（maternal serum screening）maternal serum screening（母体血清マーカー）、無侵襲的出生前検査NIPT/cfDNA 無侵襲的出生前検査（NIPT/cfDNA）NIPT/cfDNA（無侵襲的出生前検査） （NIPT） | NIPTは主に胎盤由来cfDNAによる異数性 aneuploidy 異数性（aneuploidy） aneuploidy（異数性） スクリーニングで、診断検査diagnostic testing 診断検査（diagnostic testing）diagnostic testing（診断検査） ではない |
| 出生前診断prenatal diagnosis出生前診断（prenatal diagnosis）prenatal diagnosis（出生前診断） | 絨毛検査chorionic villus sampling (CVS)絨毛検査（chorionic villus sampling (CVS)）chorionic villus sampling (CVS)（絨毛検査）、羊水検査amniocentesis羊水検査（amniocentesis）amniocentesis（羊水検査）、染色体・分子検査 | 流産などの手技リスクと結果の限界を説明 |
| 症候性児の診断 | 核型、染色体マイクロアレイchromosomal microarray染色体マイクロアレイ（chromosomal microarray）chromosomal microarray（染色体マイクロアレイ）、FISHFISH（fluorescence in situ hybridization）、遺伝子パネルgene panel遺伝子パネル（gene panel）gene panel（遺伝子パネル）、エクソームexomeエクソーム（exome）exome（エクソーム）／ゲノム | 表現型に合わせて選択し、偶発的所見や家族への影響を説明 |
母体血清のβ-hCGhCG（human chorionic gonadotropin）、PAPP-A、AFPAFP（alpha-fetoprotein）、非抱合型エストリオールunconjugated estriol非抱合型エストリオール（unconjugated estriol）unconjugated estriol（非抱合型エストリオール）、インヒビンAinhibin A インヒビンA（inhibin A）inhibin A（インヒビンA） は従来型 conventional 従来型（conventional） conventional（従来型） 血清スクリーニングの成分であり、cfDNAを解析するNIPTそのものではない。陽性スクリーニングは絨毛検査 chorionic villus sampling (CVS)絨毛検査（chorionic villus sampling (CVS)） chorionic villus sampling (CVS)（絨毛検査）・羊水検査amniocentesis 羊水検査（amniocentesis）amniocentesis（羊水検査） などで確認する。
⭐ NIPTの検査性能は染色体異常の種類で異なり、確定診断ではない。 一般リスク妊娠を対象とした系統的レビュー・メタ解析Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis）Meta-analysis（メタ解析） （87研究）では、21・18・13トリソミーtrisomy 13 13トリソミー（trisomy 13）trisomy 13（13トリソミー） の検出は単胎 singleton pregnancy単胎（singleton pregnancy） singleton pregnancy（単胎）・双胎とも診断オッズ比 diagnostic odds ratio 診断オッズ比（diagnostic odds ratio） diagnostic odds ratio（診断オッズ比） が有意に高く、性染色体異数性sex chromosomal aneuploidy 性染色体異数性（sex chromosomal aneuploidy）sex chromosomal aneuploidy（性染色体異数性） への正診率 diagnostic accuracy 正診率（diagnostic accuracy） diagnostic accuracy（正診率） も99.78%以上と高い一方、希少常染色体トリソミーやコピー数変異 copy number variation, CNV コピー数変異（copy number variation, CNV） copy number variation, CNV（コピー数変異） への検査性能は研究間でばらつきが大きかった6。市販marketing 市販（marketing）marketing（市販） 検査で謳われる高い感度・特異度と、実臨床での的中率は別物である——米国の三次医療機関 tertiary care center 三次医療機関（tertiary care center） tertiary care center（三次医療機関） で632例を後方視的 retrospectively 後方視的（retrospectively） retrospectively（後方視的） に検討した研究では、全対象疾患 target disease 対象疾患（target disease） target disease（対象疾患） を合わせた陽性的中率 positive predictive value 陽性的中率（positive predictive value） positive predictive value（陽性的中率） は77.4%（95%CI 63.4-87.3）にとどまった7。陽性的中率positive predictive value 陽性的中率（positive predictive value）positive predictive value（陽性的中率） は対象疾患 target disease 対象疾患（target disease） target disease（対象疾患） の有病率 prevalence 有病率（prevalence） prevalence（有病率） （対象集団study population 対象集団（study population）study population（対象集団） のリスク）に依存するため、同じ検査でも対象集団 study population 対象集団（study population） study population（対象集団） によって数値が変わりうることを説明時に伝える。
予防の3段階
| 段階 | 具体例 |
|---|---|
| 一次予防primary prevention一次予防（primary prevention）primary prevention（一次予防） | 妊娠前相談、葉酸、風疹免疫確認、喫煙・飲酒・薬物回避、糖尿病・高血圧管理、感染予防 |
| 二次予防secondary prevention二次予防（secondary prevention）secondary prevention（二次予防） | 出生前・新生児スクリーニングnewborn screening新生児スクリーニング（newborn screening）newborn screening（新生児スクリーニング）、黄疸・難聴・心疾患の早期診断 early diagnosis早期診断（early diagnosis） early diagnosis（早期診断） |
| 三次tertiary 三次（tertiary）tertiary（三次） 予防 | PKUPKU（phenylketonuria）などの食事療法 dietary therapy食事療法（dietary therapy） dietary therapy（食事療法）、甲状腺ホルモン補充thyroid hormone replacement甲状腺ホルモン補充（thyroid hormone replacement）thyroid hormone replacement（甲状腺ホルモン補充）、補聴・言語介入、リハビリ、発達支援 |
出生後はビタミンK予防、国の推奨に沿うビタミンD、予防接種Vaccination予防接種（Vaccination）Vaccination（予防接種）、人乳栄養支援を行う。ビタミンKの製剤・回数は地域プロトコル local protocol 地域プロトコル（local protocol） local protocol（地域プロトコル） に従う。
まとめ
- スクリーニング陽性は診断ではなく、確認検査confirmatory test 確認検査（confirmatory test）confirmatory test（確認検査） と確実な追跡が必要である。
- DBS、聴覚、眼、黄疸、重大心疾患、身体診察physical examination 身体診察（physical examination）physical examination（身体診察） を組み合わせる。
- NIPTと母体血清マーカー maternal serum screening 母体血清マーカー（maternal serum screening） maternal serum screening（母体血清マーカー） 検査を区別し、陽性時は診断検査 diagnostic testing 診断検査（diagnostic testing） diagnostic testing（診断検査） で確認する。
- 対象疾患target disease対象疾患（target disease）target disease（対象疾患）・時期は国の現行プログラムに従う。
出典
- 1.Newborn screening programmes in Europe; arguments and efforts regarding harmonization. Part 1. From blood spot to screening result（Journal of Inherited Metabolic Disease・2012）2009年に欧州40か国（EU加盟国・候補国・EFTA諸国）を対象に行われた新生児スクリーニング制度調査で、対象疾患数は1疾患から約30疾患まで国によって大きく異なり、採血時期・検査のカットオフ値・残余検体の保存期間（3か月〜1000年）などの運用にも国家間で強い不一致があったこと閲覧 2026-08-27
- 2.Celebrating 50 Years of Nationwide Newborn Screening in Hungary—Review, Current Situation, and Future Directions（International Journal of Neonatal Screening・2025）ハンガリーの新生児スクリーニング制度は2025年時点で27疾患（オプトアウト）に加え脊髄性筋萎縮症（オプトイン）を対象とし、1975年の開始以来560万人超の新生児中3,289例が確定診断に至ったこと、2007年10月にタンデム質量分析（MS/MS）の導入でパネルが4疾患から26疾患へ拡大したこと、重症複合免疫不全症（SCID）は同一の検査キットで技術的に検出可能だが本稿執筆時点でハンガリーの正式な対象疾患には含まれていないこと閲覧 2026-08-27
- 3.State newborn screening in the tandem mass spectrometry era: more tests, more false-positive results（Pediatrics・2006）米国50州のデータで、タンデム質量分析の普及により1995年から2005年の間に州のスクリーニング対象疾患数が平均5疾患から平均19疾患増加し、検査特異度を99.995%と仮定しても2005年時点で推定約2,575人、99.9%と仮定すると51,000人超の新生児が偽陽性を経験したと推定されたこと閲覧 2026-08-27
- 4.TREC Based Newborn Screening for Severe Combined Immunodeficiency Disease: A Systematic Review（Journal of Clinical Immunology・2015）TRECを用いた新生児SCIDスクリーニングの系統的レビュー（前向きコホート研究13件、新生児315万人）で、既知SCID症例に対する感度は100%だった一方、SCIDに対する陽性的中率は5大コホートで0.8〜11.2%、T細胞リンパ球減少症全体では18.3〜81.0%にとどまり、カットオフ値の設定次第で検出される非SCID例（偽陽性）の程度が変わること閲覧 2026-08-27
- 5.Revisiting Wilson and Jungner in the genomic age: a review of screening criteria over the past 40 years（Bulletin of the World Health Organization・2008）WHOが1968年にWilsonとJungnerに委託した「重要な健康課題であること」「受容可能な治療法があること」「適切な検査法があること」など10項目の古典的スクリーニング基準が、ゲノム医療時代のスクリーニングプログラム評価にも参照され続けていること閲覧 2026-08-27
- 6.Systematic evidence-based review: The application of noninvasive prenatal screening using cell-free DNA in general-risk pregnancies（Genetics in Medicine・2022）一般リスク妊娠を対象とした系統的レビュー・メタ解析（87研究）で、21・18・13トリソミーの検出は単胎・双胎とも診断オッズ比が有意に高く、性染色体異数性への正診率も99.78%以上と高い一方、希少常染色体トリソミーやコピー数変異への検査性能は研究間でばらつきが大きく確定診断ではないこと閲覧 2026-08-27
- 7.Positive predictive value of non-invasive prenatal screening for fetal chromosome disorders using cell-free DNA in maternal serum: independent outcomes from a US tertiary referral center（BMC Medicine・2015）米国の三次医療機関でNIPT（cfDNAスクリーニング）を受けた632例の後方視的検討で、全対象疾患を合わせた実臨床での陽性的中率は77.4%（95%CI 63.4-87.3）にとどまり、市販検査で謳われる高い感度・特異度にもかかわらず異常結果を確定診断とみなせないこと閲覧 2026-08-27