Physiology · 1.9
神経筋接合部と骨格筋の生理学。
Neuromuscular junction and physiology of the skeletal muscle.
🧠 神経筋接合部neuromuscular junction (NMJ)神経筋接合部（neuromuscular junction (NMJ)）neuromuscular junction (NMJ)（神経筋接合部）から筋収縮までを「電気→化学→電気→機械」の4段変換として一本道に読む。 運動神経motor neuron運動神経（motor neuron）motor neuron（運動神経）のAP→ACh放出→終板電位endplate potential終板電位（endplate potential）endplate potential（終板電位）（end-plate potential, EPP、化学→電気）→T管を伝わるAP→興奮収縮連関excitation-contraction coupling (ECC)興奮収縮連関（excitation-contraction coupling (ECC)）excitation-contraction coupling (ECC)（興奮収縮連関）でCa²⁺放出（電気→化学）→トロポニンCtroponin CトロポニンC（troponin C）troponin C（トロポニンC）がスイッチとなりクロスブリッジcross-bridgeクロスブリッジ（cross-bridge）cross-bridge（クロスブリッジ）が回る（化学→機械）、という順序を軸に細部を埋めていく。
神経筋接合部
運動神経motor neuron運動神経（motor neuron）motor neuron（運動神経）とその支配筋との化学シナプスchemical synapse化学シナプス（chemical synapse）chemical synapse（化学シナプス）。ACh（acetylcholine, アセチルコリン）がNMJの唯一の神経伝達物質。
flowchart TD
A["α<span class='jp-term jp-term-diagram' title='motor neuron'>運動神経</span>のAPが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='axon terminal'>軸索終末</span>に到達→脱分極"]
A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='voltage-gated calcium channel'>電位依存性Ca2+チャネル</span>開口→Ca2+流入"]
B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='synaptic vesicle'>シナプス小胞</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='exocytosis'>エキソサイトーシス</span>→ACh放出"]
C --> D["ACh がnAChR（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ligand-gated'>リガンド依存性</span>非特異的<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cation channel'>陽イオンチャネル</span>）に結合"]
D --> E["Na+流入・K+流出→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='EPP'>終板電位</span>発生<br>Em -90mVから閾値-50mVへ"]
E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endplate potential'>終板電位</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='local current'>局所電流</span>で周囲へ拡大"]
F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='voltage-gated'>電位依存性</span>Na+チャネル活性化→AP発生"]
G --> H["APがT管・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sarcolemma'>サルコレンマ</span>を伝播"]
H --> I["ACh-エステラーゼがAChをコリン+酢酸に分解"]- コリンは細胞内へ再取り込み（Na⁺-コリン共輸送体cotransporter共輸送体（cotransporter）cotransporter（共輸送体）、二次能動輸送secondary active transport二次能動輸送（secondary active transport）secondary active transport（二次能動輸送））、酢酸は拡散して除かれる。
AChの合成とリサイクル
- コリンアセチル転移酵素choline acetyltransferaseコリンアセチル転移酵素（choline acetyltransferase）choline acetyltransferase（コリンアセチル転移酵素）がコリン＋アセチルCoA（acetyl-CoA）からAChを合成。
- ACh-H⁺交換輸送体exchanger交換輸送体（exchanger）exchanger（交換輸送体）（対向輸送antiport対向輸送（antiport）antiport（対向輸送）、二次能動輸送secondary active transport二次能動輸送（secondary active transport）secondary active transport（二次能動輸送））がH⁺を排出しつつAChを小胞内に取り込む。
- 放出後はACh-エステラーゼがコリンと酢酸に分解し、コリンはNa⁺-コリン共輸送体cotransporter共輸送体（cotransporter）cotransporter（共輸送体）で再取り込みされる。
NMJの薬理学的調節
| 分類 | 機構 | 例 |
|---|---|---|
| 非脱分極性筋弛緩薬non-depolarizing muscle relaxant非脱分極性筋弛緩薬（non-depolarizing muscle relaxant）non-depolarizing muscle relaxant（非脱分極性筋弛緩薬） | nAChR阻害（脱分極を起こさずに遮断） | クラーレcurareクラーレ（curare）curare（クラーレ）、ツボクラリンtubocurarineツボクラリン（tubocurarine）tubocurarine（ツボクラリン）、パンクロニウムpancuroniumパンクロニウム（pancuronium）pancuronium（パンクロニウム） |
| 重症筋無力症治療薬 | AChエステラーゼ阻害→AChの利用可能量↑ | ネオスチグミンneostigmineネオスチグミン（neostigmine）neostigmine（ネオスチグミン）。高用量では攣縮の後に麻痺 |
⚠️ 重症筋無力症は自己免疫性NMJ疾患で骨格筋の脱力を呈する。 ネオスチグミンneostigmineネオスチグミン（neostigmine）neostigmine（ネオスチグミン）はACh分解を止めてシナプス間隙synaptic cleftシナプス間隙（synaptic cleft）synaptic cleft（シナプス間隙）のACh濃度を保ち筋力を改善するが、過量ではコリン作動性クリーゼcholinergic crisisコリン作動性クリーゼ（cholinergic crisis）cholinergic crisis（コリン作動性クリーゼ）（攣縮→麻痺）を招く。
骨格筋の構造
随意運動voluntary motor function (voluntary movement)随意運動（voluntary motor function (voluntary movement)）voluntary motor function (voluntary movement)（随意運動）を担う横紋・円柱状columnar円柱状（columnar）columnar（円柱状）・多核の筋線維。3層の結合組織（外側から筋外膜epimysium筋外膜（epimysium）epimysium（筋外膜）→筋束fascicle筋束（fascicle）fascicle（筋束）を包む筋周膜perimysium筋周膜（perimysium）perimysium（筋周膜）→各線維を包む筋内膜endomysium筋内膜（endomysium）endomysium（筋内膜））で構成される。
- 各筋線維は収縮装置である筋原線維myofibrils筋原線維（myofibrils）myofibrils（筋原線維）を含み、それを筋小胞体sarcoplasmic reticulum筋小胞体（sarcoplasmic reticulum）sarcoplasmic reticulum（筋小胞体）（SR）が取り囲みCa²⁺濃度を調節する。
- サルコレンマsarcolemmaサルコレンマ（sarcolemma）sarcolemma（サルコレンマ）の陥入である横行小管T-tubule横行小管（T-tubule）T-tubule（横行小管）と、SRの終末槽terminal cisternae終末槽（terminal cisternae）terminal cisternae（終末槽）（SERCA高密度・Ca²⁺放出部位）が三つ組（1本のT管＋両側2つの終末槽terminal cisternae終末槽（terminal cisternae）terminal cisternae（終末槽））を形成する。
筋節の構造
筋原線維myofibrils筋原線維（myofibrils）myofibrils（筋原線維）の反復単位repeating unit反復単位（repeating unit）repeating unit（反復単位）で、横紋を作る基本収縮単位。細いフィラメントはZ線に、太いフィラメントはM線（M-line、筋節中央）に結合する。
| フィラメント | 構成蛋白 | 役割 |
|---|---|---|
| 太いフィラメント | ミオシン（myosin、重鎖heavy chain重鎖（heavy chain）heavy chain（重鎖）2本＋軽鎖2対、ATPase活性を持つ2つの頭部） | アクチンと結合しクロスブリッジcross-bridgeクロスブリッジ（cross-bridge）cross-bridge（クロスブリッジ）を形成 |
| 細いフィラメント | アクチン（二重らせんdouble helix二重らせん（double helix）double helix（二重らせん） double helix） | ミオシンとの相互作用の基盤 |
| トロポミオシンtropomyosinトロポミオシン（tropomyosin）tropomyosin（トロポミオシン） | 静止時にミオシン結合部位を覆い隠す | |
| トロポニンtroponinトロポニン（troponin）troponin（トロポニン）（TnT・TnI・TnC複合体） | TnT＝トロポミオシンtropomyosinトロポミオシン（tropomyosin）tropomyosin（トロポミオシン）への結合、TnI＝アクチン-ミオシン相互作用の抑制、TnC＝Ca²⁺センサー（結合するとトロポミオシンtropomyosinトロポミオシン（tropomyosin）tropomyosin（トロポミオシン）が移動し結合部位が露出） |
興奮収縮連関
電気的刺激がSRからのCa²⁺放出を引き起こし、収縮を開始させる過程。APはごく短時間（約5ms）だが、[Ca²⁺]ICの上昇はその直後に始まりピークに達し、単収縮single twitch単収縮（single twitch）single twitch（単収縮）を引き起こす。
flowchart TD
A["APがT管に伝播"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='membrane depolarization'>膜脱分極</span>→DHP受容体（L型VDCC）の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='conformational change'>構造変化</span>"]
B --> C["機械的共役で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ryanodine receptor (RyR)'>リアノジン受容体</span>活性化"]
C --> D["SRからCa2+放出→[Ca2+]IC上昇"]
D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='troponin C'>トロポニンC</span>活性化→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tropomyosin'>トロポミオシン</span>移動"]
E --> F["ミオシン結合部位露出→筋収縮"]⭐ 骨格筋のECCはDHP受容体とRyRの「機械的（電気機械的）共役」であり、骨格筋自体はEC Ca²⁺流入に依存しない——これは平滑筋・心筋のCa²⁺誘発性Ca²⁺放出（化学的共役）と対照的な点で頻出。
Ca²⁺サイクルの排出経路
- 形質膜plasma membrane形質膜（plasma membrane）plasma membrane（形質膜）のNa⁺/Ca²⁺交換体（Na⁺/Ca²⁺ exchanger）とCa²⁺ポンプがCa²⁺を細胞外へ排出。
- SERCAがCa²⁺をSR内へ隔離。
- SR内ではカルレティキュリンcalreticulinカルレティキュリン（calreticulin）calreticulin（カルレティキュリン）、カルセクエストリンcalsequestrinカルセクエストリン（calsequestrin）calsequestrin（カルセクエストリン）などの結合蛋白binding protein結合蛋白（binding protein）binding protein（結合蛋白）がCa²⁺を貯蔵。
クロスブリッジサイクル
flowchart TD
A["ミオシン頭部がアクチンに結合（リゴール状態一歩手前）"]
A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='power stroke'>パワーストローク</span>：アクチンをM線方向へ牽引（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gliding'>滑走</span>説）"]
B --> C["ADP・Piの解離"]
C --> D["ATPがミオシン頭部に結合→アクチンとの親和性低下→解離"]
D --> E["ATP部分加水分解→頭部が再コック"]
E -->|"[Ca2+]ICが高いまま"| A⚠️ ATPが結合しないとミオシンはアクチンに固着fixation固着（fixation）fixation（固着）したまま（リゴール状態, rigor state）。 死後post-mortem死後（post-mortem）post-mortem（死後）にATP供給が絶えると、この固着fixation固着（fixation）fixation（固着）状態が解除されず死後硬直rigor mortis死後硬直（rigor mortis）rigor mortis（死後硬直）として現れる。
筋収縮の様式
| 様式 | 特徴 | 例 |
|---|---|---|
| 等尺性収縮isometric contraction等尺性収縮（isometric contraction）isometric contraction（等尺性収縮） | 長さ一定、張力が変化 | 壁を押す |
| 等張性収縮isotonic contraction等張性収縮（isotonic contraction）isotonic contraction（等張性収縮） | 張力一定、長さが変化 | 通常の挙上運動 |
| 混合性収縮auxotonic contraction混合性収縮（auxotonic contraction）auxotonic contraction（混合性収縮） | 長さも負荷も変化 | 等尺性isometric等尺性（isometric）isometric（等尺性）と等張性isotonic等張性（isotonic）isotonic（等張性）の混合 |
長さ-張力関係length-tension relationship張力関係（length-tension relationship）length-tension relationship（張力関係）： 筋節の長さには最大張力を発揮できる最適長があり、短すぎても（フィラメント同士が重なりすぎる）長すぎても（相互作用できない）張力は低下する。能動張力active tension能動張力（active tension）active tension（能動張力）＋受動張力passive tension受動張力（passive tension）passive tension（受動張力）（伸展による弾性 elasticity）＝総張力total tension総張力（total tension）total tension（総張力）。
収縮力の調節
1AP＝1単収縮single twitch単収縮（single twitch）single twitch（単収縮）。運動神経motor neuron運動神経（motor neuron）motor neuron（運動神経）のAPなしに収縮は起こらない。収縮力はAP頻度で決まる——頻度が上がると単収縮single twitch単収縮（single twitch）single twitch（単収縮）が重なり合い加重weighting / summation加重（weighting / summation）weighting / summation（加重）される。
| 段階 | 内容 |
|---|---|
| 単収縮single twitch単収縮（single twitch）single twitch（単収縮） | 1APによる短時間の収縮。Ca²⁺が速やかにSRへ再取込されるため短い |
| 加重weighting / summation加重（weighting / summation）weighting / summation（加重） | 完全弛緩前の再刺激で収縮力が増大。中間頻度では[Ca²⁺]ICが刺激毎にベースラインへ戻るが力は漸増（不完全強縮unfused tetanus不完全強縮（unfused tetanus）unfused tetanus（不完全強縮） incomplete tetanus） |
| 強縮tetanus強縮（tetanus）tetanus（強縮） | 高頻度刺激で[Ca²⁺]ICが持続的に上昇し維持される（完全強縮tetanus強縮（tetanus）tetanus（強縮）） |
運動単位の動員
| 型 | 特徴 | 代表例 |
|---|---|---|
| 遅筋slow-twitch muscle遅筋（slow-twitch muscle）slow-twitch muscle（遅筋）（slow-twitch、type I、酸化的 oxidative） | 小さく疲労しにくい。持続的な姿勢保持で先に動員される | マラソン選手・赤色筋線維red muscle fiber赤色筋線維（red muscle fiber）red muscle fiber（赤色筋線維） |
| 速筋（fast-twitch、type II、解糖的 glycolytic） | 大きく疲労しやすい。瞬発的動作で動員される | 短距離選手・白色筋線維white muscle fiber白色筋線維（white muscle fiber）white muscle fiber（白色筋線維） |
筋の成長様式
| 様式 | 機構 | 効果 |
|---|---|---|
| 伸長 | 筋節を末端に直列serial (organ architecture, vs. parallel)直列（serial (organ architecture, vs. parallel)）serial (organ architecture, vs. parallel)（直列）に追加 | 収縮速度・範囲は変化、力は不変 |
| 肥大 | 筋節を並列に追加（筋原線維myofibrils筋原線維（myofibrils）myofibrils（筋原線維）径増大） | 力は倍増しうるが最大収縮速度は不変 |
| 過形成 | サテライト細胞satellite cellサテライト細胞（satellite cell）satellite cell（サテライト細胞）由来の新規線維形成fibrogenesis線維形成（fibrogenesis）fibrogenesis（線維形成） | 線維数増加で力が倍増 |
筋疲労
疲労はATP枯渇ではなく、主に代謝産物metabolite代謝産物（metabolite）metabolite（代謝産物）の蓄積による。
| 原因 | 機序 |
|---|---|
| 乳酸蓄積 | 筋形質pH低下→Ca²⁺のトロポニンtroponinトロポニン（troponin）troponin（トロポニン）結合↓ |
| 無機リン酸inorganic phosphate無機リン酸（inorganic phosphate）inorganic phosphate（無機リン酸）蓄積 | SRからのCa²⁺放出↓、Ca²⁺感受性↓、アクチン-ミオシン結合の変化 |
| その他 | K⁺↑、O₂↓、グリコーゲン↓、酸素由来フリーラジカルfree radical酸素由来フリーラジカル（free radical）free radical（酸素由来フリーラジカル）↑、ACh貯蔵↓、疼痛 |
骨格筋 vs 平滑筋（総括比較）
| 骨格筋 | 平滑筋 | |
|---|---|---|
| 興奮機構 | 神経筋伝達neuromuscular transmission神経筋伝達（neuromuscular transmission）neuromuscular transmission（神経筋伝達）のみ | シナプス伝達synaptic transmissionシナプス伝達（synaptic transmission）synaptic transmission（シナプス伝達）＋ホルモン受容体hormone receptorホルモン受容体（hormone receptor）hormone receptor（ホルモン受容体）＋電気的結合＋ペースメーカーpacemakersペースメーカー（pacemakers）pacemakers（ペースメーカー）電位 |
| 電気活動 | APスパイクspikeスパイク（spike）spike（スパイク）のみ | APスパイクspikeスパイク（spike）spike（スパイク）・プラトーplateauプラトー（plateau）plateau（プラトー）・徐波slow wave徐波（slow wave）slow wave（徐波）など多彩 |
| Ca²⁺センサー | トロポニンCtroponin CトロポニンC（troponin C）troponin C（トロポニンC） | カルモジュリンcalmodulinカルモジュリン（calmodulin）calmodulin（カルモジュリン）（1-08-the-physiology-of-smooth-muscle-the-functions-of-different-types-of-smooth参照） |
| 興奮収縮連関excitation-contraction coupling (ECC)興奮収縮連関（excitation-contraction coupling (ECC)）excitation-contraction coupling (ECC)（興奮収縮連関） | DHPR-RyR機械的共役 | VGCC・IP₃介在性SR放出・ストア作動性Ca²⁺流入 |
| 単収縮single twitch単収縮（single twitch）single twitch（単収縮）持続 | 20〜200 ms | 200 ms〜持続的 |
| 力の調節 | 頻度＋多線維加重weighting / summation加重（weighting / summation）weighting / summation（加重） | MLC20リン酸化/脱リン酸化dephosphorylation脱リン酸化（dephosphorylation）dephosphorylation（脱リン酸化）バランス、ラッチ状態latch stateラッチ状態（latch state）latch state（ラッチ状態） |
| 代謝 | 酸化的・解糖的（嫌気的anaerobic嫌気的（anaerobic）anaerobic（嫌気的）にも動作可） | 酸化的 |
まとめ
- NMJではACh放出→nAChR結合→終板電位endplate potential終板電位（endplate potential）endplate potential（終板電位）→AP発生という化学-電気変換が起こり、ACh-エステラーゼが伝達を終結させる。
- 骨格筋のECCはDHP受容体（T管）とリアノジン受容体ryanodine receptor (RyR)リアノジン受容体（ryanodine receptor (RyR)）ryanodine receptor (RyR)（リアノジン受容体）（SR）の機械的共役で、トロポニンCtroponin CトロポニンC（troponin C）troponin C（トロポニンC）がCa²⁺センサー。
- クロスブリッジサイクルcross-bridge cycleクロスブリッジサイクル（cross-bridge cycle）cross-bridge cycle（クロスブリッジサイクル）はATP結合でミオシン-アクチン解離、ATP枯渇でリゴール（死後硬直rigor mortis死後硬直（rigor mortis）rigor mortis（死後硬直））。
- 収縮力はAP頻度による加重weighting / summation加重（weighting / summation）weighting / summation（加重）（単収縮single twitch単収縮（single twitch）single twitch（単収縮）→不完全強縮unfused tetanus不完全強縮（unfused tetanus）unfused tetanus（不完全強縮）→完全強縮tetanus強縮（tetanus）tetanus（強縮））と運動単位motor unit運動単位（motor unit）motor unit（運動単位）の動員（遅筋slow-twitch muscle遅筋（slow-twitch muscle）slow-twitch muscle（遅筋）→速筋）で調節される。
- 疲労は乳酸・Pi蓄積などの代謝産物metabolite代謝産物（metabolite）metabolite（代謝産物）によるもので、ATP枯渇そのものではない。