タルラタマブ

🧠 全体像：タルラタマブは、小細胞肺癌small cell lung cancer (SCLC) 小細胞肺癌（small cell lung cancer (SCLC)）small cell lung cancer (SCLC)（小細胞肺癌） の細胞表面に高発現するトポテカンtopotecanトポテカン（topotecan）topotecan（トポテカン）とは全く異なる標的――DLL3――と、T細胞表面のCD3を同時に架橋する二重特異性T細胞誘導抗体bispecific T-cell engager (BiTE) 二重特異性T細胞誘導抗体（bispecific T-cell engager (BiTE)）bispecific T-cell engager (BiTE)（二重特異性T細胞誘導抗体） （BiTE型）である。がん細胞を直接壊す細胞傷害性抗がん薬 cytotoxic chemotherapy 細胞傷害性抗がん薬（cytotoxic chemotherapy） cytotoxic chemotherapy（細胞傷害性抗がん薬） とも、既存の抗腫瘍T細胞応答の「ブレーキ」を外す免疫チェックポイント阻害薬 immune checkpoint inhibitor (ICI) 免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor (ICI)） immune checkpoint inhibitor (ICI)（免疫チェックポイント阻害薬） （デュルバルマブdurvalumab デュルバルマブ（durvalumab）durvalumab（デュルバルマブ） 等）とも発想が違い、患者自身のT細胞を強制的に腫瘍細胞のすぐそばへ連れてきて攻撃させる。その代償として、T細胞の全身的な活性化に伴うサイトカイン放出症候群cytokine release syndrome (CRS) サイトカイン放出症候群（cytokine release syndrome (CRS)）cytokine release syndrome (CRS)（サイトカイン放出症候群） （CRS）が高頻度に起こり、添付文書は枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） としてCRSと神経毒性（ICANSICANS, immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS)）を掲げる¹。

位置づけ

機序

flowchart TD
    A["タルラタマブ（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bispecific antibody'>二重特異性抗体</span>）"] --> B["一方の腕がSCLC細胞表面のDLL3に結合"]
    A --> C["もう一方の腕がT細胞表面のCD3に結合"]
    B --> D["腫瘍細胞とT細胞が物理的に架橋される"]
    C --> D
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='immunological synapse'>免疫シナプス</span>が形成される"]
    E --> F["T細胞が活性化し、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='perforin'>パーフォリン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='granzyme'>グランザイム</span>を放出"]
    F --> G["腫瘍細胞の溶解（アポトーシス）"]
    E --> H["サイトカイン（IL-6など）の全身放出"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytokine release syndrome (CRS)'>サイトカイン放出症候群</span>（CRS）"]

💡 DLL3（delta-like ligand 3）は、正常な肺組織ではほとんど発現しないが、多くのSCLCで異常発現する神経内分泌系 neuroendocrine system 神経内分泌系（neuroendocrine system） neuroendocrine system（神経内分泌系） マーカーである²。この発現の偏りが、タルラタマブをSCLCに選択的な標的療法として成立させている土台になる。DLL3発現の高さが臨床的有益性の大きさと関連する可能性が探索的解析で示唆されている²。

適応

プラチナ製剤platinum agent プラチナ製剤（platinum agent）platinum agent（プラチナ製剤） による化学療法中、またはその後に増悪した進展型extensive-stage 進展型（extensive-stage）extensive-stage（進展型） 小細胞肺癌 small cell lung cancer (SCLC) 小細胞肺癌（small cell lung cancer (SCLC)） small cell lung cancer (SCLC)（小細胞肺癌） （ES-SCLC）の成人患者が対象で、2024年5月16日に米国FDAFDA（Food and Drug Administration）が迅速承認 accelerated approval 迅速承認（accelerated approval） accelerated approval（迅速承認） した¹。承認の根拠となったDeLLphi-301試験のコホートでは、患者は少なくとも1レジメンの前治療歴 prior lines of therapy 前治療歴（prior lines of therapy） prior lines of therapy（前治療歴） を有する再発・難治性SCLCだった¹。第II相の主解析集団（220例）では前治療ライン数の中央値は2だった³。

用法・用量

第II相DeLLphi-301試験は10mgと100mgを2週毎に点滴静注 intravenous drip infusion 点滴静注（intravenous drip infusion） intravenous drip infusion（点滴静注） する2群を比較し、両群で奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） がほぼ同等（40% vs 32%）だった一方、サイトカイン放出症候群cytokine release syndrome (CRS) サイトカイン放出症候群（cytokine release syndrome (CRS)）cytokine release syndrome (CRS)（サイトカイン放出症候群） のGrade3発現率は10mg群のほうが低かった（1% vs 6%）ため、より低用量の10mgが選択用量とされた³。初回投与時のステップアップ投与 step-up dosing ステップアップ投与（step-up dosing） step-up dosing（ステップアップ投与） や入院観察など、添付文書レベルの詳細な投与スケジュールは本ノート執筆時点で一次資料を確認できておらず、明記しない。

禁忌・注意

• 枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） ：重篤または致死的なサイトカイン放出症候群 cytokine release syndrome (CRS) サイトカイン放出症候群（cytokine release syndrome (CRS)） cytokine release syndrome (CRS)（サイトカイン放出症候群） （CRS）、および免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群 immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS 免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS） immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS（免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群） （ICANS）を含む神経毒性¹
• CRSは主に治療サイクル1に発現し、ほとんどがGrade1-2にとどまるが、Grade3の頻度は用量依存的 dose-dependent 用量依存的（dose-dependent） dose-dependent（用量依存的） （10mgで1%、100mgで6%）である³
• 第I相試験phase I trial 第I相試験（phase I trial）phase I trial（第I相試験） ではGrade5の肺臓炎 pneumonitis 肺臓炎（pneumonitis） pneumonitis（肺臓炎） が1例報告されている²
• 有害事象による治療中止は少なく（第II相で3%）、忍容性tolerability 忍容性（tolerability）tolerability（忍容性） は概して管理可能とされる³

副作用

まとめ

• タルラタマブはDLL3×CD3の二重特異性T細胞誘導抗体 bispecific T-cell engager (BiTE) 二重特異性T細胞誘導抗体（bispecific T-cell engager (BiTE)） bispecific T-cell engager (BiTE)（二重特異性T細胞誘導抗体） （BiTE型）で、細胞傷害性抗がん薬cytotoxic chemotherapy 細胞傷害性抗がん薬（cytotoxic chemotherapy）cytotoxic chemotherapy（細胞傷害性抗がん薬） とも免疫チェックポイント阻害薬 immune checkpoint inhibitor (ICI) 免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor (ICI)） immune checkpoint inhibitor (ICI)（免疫チェックポイント阻害薬） とも異なり、患者自身のT細胞を腫瘍細胞へ強制的に架橋して攻撃させる。
• 2024年5月16日、米国FDAがプラチナ製剤 platinum agent プラチナ製剤（platinum agent） platinum agent（プラチナ製剤） 治療中・治療後に増悪した進展型 extensive-stage 進展型（extensive-stage） extensive-stage（進展型） 小細胞肺癌 small cell lung cancer (SCLC) 小細胞肺癌（small cell lung cancer (SCLC)） small cell lung cancer (SCLC)（小細胞肺癌） へ迅速承認 accelerated approval 迅速承認（accelerated approval） accelerated approval（迅速承認） した。承認根拠コホートで客観的奏効率 objective response rate 客観的奏効率（objective response rate） objective response rate（客観的奏効率） 40%、奏効期間duration of response (DOR) 奏効期間（duration of response (DOR)）duration of response (DOR)（奏効期間） 中央値9.7か月¹。
• 第II相試験phase II trial 第II相試験（phase II trial）phase II trial（第II相試験） で10mg・100mgの2週毎点滴静注 intravenous drip infusion 点滴静注（intravenous drip infusion） intravenous drip infusion（点滴静注） を比較し、有効性が同等で安全性に優れる10mgが選択用量となった³。
• 最大の注意点はサイトカイン放出症候群cytokine release syndrome (CRS) サイトカイン放出症候群（cytokine release syndrome (CRS)）cytokine release syndrome (CRS)（サイトカイン放出症候群） （CRS）と免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群 immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS 免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS） immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS（免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群） （ICANS）で、添付文書の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） になっている¹。