Drug Atlas · B28 Other / その他
サリドマイド
thalidomid
- 分類
- Biologics & immunomodulators / 生物学的製剤Antineoplastics / 抗腫瘍薬
- 商品名（日本）
- サレド
- 商品名（EU）
- Thalidomide BMS
- 科目
- Pharmacology
- トピック
- B28: Immunopharmacology I (cytotoxic agents)Core31: Special groups - drug interactions: pregnancy
- 副作用
- しびれ傾眠便秘血栓塞栓症
- 対象疾患
- ハンセン病
🧠 全体像：サリドマイドthalidomideサリドマイド（thalidomide）thalidomide（サリドマイド）は1950年代に「安全な鎮静薬」として売られ、妊婦のつわり治療にも使われた結果、四肢の重度奇形を引き起こし薬害drug-induced harm (pharmaceutical disaster)薬害（drug-induced harm (pharmaceutical disaster)）drug-induced harm (pharmaceutical disaster)（薬害）の代名詞となった薬である。しかし同じcereblon（CRBN）を介した基質分解という機序が、数十年後にこの薬を臨床へ呼び戻した——多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）、そしてハンセン病leprosyハンセン病（leprosy）leprosy（ハンセン病）の重症らい性結節性紅斑erythema nodosum leprosum, ENLらい性結節性紅斑（erythema nodosum leprosum, ENL）erythema nodosum leprosum, ENL（らい性結節性紅斑）（ENL、2型らい反応lepra reactionらい反応（lepra reaction）lepra reaction（らい反応））である。分子機序molecular mechanism分子機序（molecular mechanism）molecular mechanism（分子機序）が解明された今も、妊娠可能な女性への処方は妊娠回避プログラムpregnancy prevention programme妊娠回避プログラム（pregnancy prevention programme）pregnancy prevention programme（妊娠回避プログラム）の下でのみ許容されるという制約Limitations制約（Limitations）Limitations（制約）は変わらない。「悲劇の薬」と「現役の薬」という二面性が理解の軸になる。
薬効群の中での位置づけ
| 系統 | 代表薬 | 機序 | 位置づけ |
|---|---|---|---|
| IMiDimmunomodulatory drugIMiD（immunomodulatory drug）immunomodulatory drug（IMiD）第一世代 | サリドマイドthalidomideサリドマイド（thalidomide）thalidomide（サリドマイド） | CRBN経由でIkaros/Aiolos分解＋TNF-α mRNA分解促進 | 多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）（デキサメタゾンdexamethasoneデキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン）併用）とENLの二本柱。末梢神経障害・眠気が目立つ |
| IMiDimmunomodulatory drugIMiD（immunomodulatory drug）immunomodulatory drug（IMiD）第二・第三世代 | レナリドミドlenalidomidレナリドミド（lenalidomid）lenalidomid（レナリドミド）など | 同じくCRBN経由だが置換基が異なり基質分解効率が高い | 多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）治療の中心。骨髄抑制・下痢が主体でENL適応はない |
| 抗TNF-α抗体 | インフリキシマブinfliximabインフリキシマブ（infliximab）infliximab（インフリキシマブ） | TNF-αを中和 | サリドマイドthalidomideサリドマイド（thalidomide）thalidomide（サリドマイド）無効の難治性ENLでの代替 |
⭐ 同じCRBNを標的にしても得意分野が違う。 サリドマイドthalidomideサリドマイド（thalidomide）thalidomide（サリドマイド）はTNF-α mRNA分解で炎症を強く抑えるためENLに独自の地位を持つ一方、多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）では末梢神経障害・鎮静という忍容性tolerability忍容性（tolerability）tolerability（忍容性）の壁から、骨髄抑制主体のレナリドミドlenalidomidレナリドミド（lenalidomid）lenalidomid（レナリドミド）に主役を譲った。
機序
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thalidomide'>サリドマイド</span>が細胞内のcereblon（CRBN）に結合"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ubiquitin ligase complex'>ユビキチンリガーゼ複合体</span>の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='substrate recognition site'>基質認識部位</span>を変化させる"]
B --> C["転写因子SALL4が新たな基質として認識される"]
C --> D["SALL4が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ubiquitination'>ユビキチン化</span>→分解される"]
D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='limb bud'>四肢芽</span>の発生に必要な遺伝子発現が破綻"]
E --> F["重度催奇形性（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='limb loss'>四肢欠損</span>など）"]
B --> G["転写因子Ikaros・Aiolosの分解"]
G --> H["T細胞・NK細胞の活性化＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myeloma cell'>骨髄腫細胞</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='survival signal'>生存シグナル</span>遮断"]
A --> I["TNF-α mRNAの分解を促進"]
I --> J["TNF-α産生低下による強い抗炎症作用"]
A --> K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='angiogenic factor'>血管新生因子</span>の産生を抑制"]
K --> L["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antiangiogenic'>抗血管新生</span>作用"]💡 催奇形性の「なぜ」は長年不明だったが、2018年前後の研究で分子レベルmolecular分子レベル（molecular）molecular（分子レベル）の説明がついた。 CRBNは結合する薬剤ごとに分解する基質を変える「アダプター」で、サリドマイドthalidomideサリドマイド（thalidomide）thalidomide（サリドマイド）が結合するとSALL4という発生に必須の転写因子まで基質にしてしまう。SALL4の遺伝子変異自体がヒトで四肢欠損limb loss四肢欠損（limb loss）limb loss（四肢欠損）を起こすため、サリドマイドthalidomideサリドマイド（thalidomide）thalidomide（サリドマイド）はこれを薬理学pharmacology薬理学（pharmacology）pharmacology（薬理学）的に模倣したことになる。抗腫瘍・抗炎症作用（Ikaros/Aiolos分解、TNF-α抑制）と催奇形性（SALL4分解）は同じCRBN結合から枝分かれする現象である。
薬物動態
| 項目 | 値・特徴 |
|---|---|
| 吸収 | 経口投与oral経口投与（oral）oral（経口投与）後ゆっくり吸収され、食後はさらに遅延する |
| 分布 | 脂溶性が高く血液脳関門を通過し、鎮静作用sedative effect鎮静作用（sedative effect）sedative effect（鎮静作用）の一因となる |
| 代謝 | 主に血漿中の非酵素的non-enzymatic非酵素的（non-enzymatic）non-enzymatic（非酵素的）な加水分解による（肝代謝hepatic metabolism (liver metabolism)肝代謝（hepatic metabolism (liver metabolism)）hepatic metabolism (liver metabolism)（肝代謝）の関与は小さい） |
| 排泄 | 加水分解産物として尿中排泄urinary excretion尿中排泄（urinary excretion）urinary excretion（尿中排泄）。半減期は数時間程度 |
適応
| 領域 | 使いどころ |
|---|---|
| 血液腫瘍 | 多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）：未治療例へのデキサメタゾンdexamethasoneデキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン）併用、または移植非適応例へのメルファランmelphalanメルファラン（melphalan）melphalan（メルファラン）・プレドニゾロンprednisoloneプレドニゾロン（prednisolone）prednisolone（プレドニゾロン）併用。導入療法induction therapy導入療法（induction therapy）induction therapy（導入療法）の主役はレナリドミドlenalidomidレナリドミド（lenalidomid）lenalidomid（レナリドミド）中心の多剤併用combination therapy / polypharmacy多剤併用（combination therapy / polypharmacy）combination therapy / polypharmacy（多剤併用）へ移り、サリドマイドthalidomideサリドマイド（thalidomide）thalidomide（サリドマイド）は代替薬という位置づけが強まっている |
| 感染症の合併症 | ハンセン病leprosyハンセン病（leprosy）leprosy（ハンセン病）の中等症〜重症のらい性結節性紅斑erythema nodosum leprosum, ENLらい性結節性紅斑（erythema nodosum leprosum, ENL）erythema nodosum leprosum, ENL（らい性結節性紅斑）（ENL、2型らい反応lepra reactionらい反応（lepra reaction）lepra reaction（らい反応））：急性期の鎮静と再発予防の維持療法。神経炎neuronitis神経炎（neuronitis）neuronitis（神経炎）合併例は単剤でなく副腎皮質ステロイドを併用する |
用法・用量
多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）では他剤（デキサメタゾンdexamethasoneデキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン）など）と組み合わせた周期投与を行う。ENLでは高用量から開始し、鎮静とともに減量して維持量maintenance dose維持量（maintenance dose）maintenance dose（維持量）へ移行する。いずれも妊娠回避プログラムpregnancy prevention programme妊娠回避プログラム（pregnancy prevention programme）pregnancy prevention programme（妊娠回避プログラム）のもとで、投与前の妊娠検査・確実な避妊（二重避妊が原則）を確認して開始する。 実際の用量は適応・重症度で異なるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。
禁忌・注意
- 禁忌：妊娠中・妊娠する可能性があり確実な避妊ができない患者（強い催奇形性）。処方・調剤には国ごとの妊娠回避プログラムpregnancy prevention programme妊娠回避プログラム（pregnancy prevention programme）pregnancy prevention programme（妊娠回避プログラム）登録が必須
- ⚠️ 末梢神経障害（しびれnumbnessしびれ（numbness）numbness（しびれ）・感覚低下sensory loss感覚低下（sensory loss）sensory loss（感覚低下））は用量・期間依存性に蓄積し、回復に時間がかかる。 定期的な神経学的評価neurological assessment神経学的評価（neurological assessment）neurological assessment（神経学的評価）を行い、症状が出れば減量・休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）を検討する
- ⚠️ 傾眠・鎮静作用sedative effect鎮静作用（sedative effect）sedative effect（鎮静作用）が強く、特に高齢者や中枢神経抑制薬CNS depressant中枢神経抑制薬（CNS depressant）CNS depressant（中枢神経抑制薬）併用時は転倒・過鎮静oversedation過鎮静（oversedation）oversedation（過鎮静）に注意する
- 静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE）venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症）のリスクが上昇する（特にデキサメタゾンdexamethasoneデキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン）など他剤併用時）。血栓リスクthrombotic risk血栓リスク（thrombotic risk）thrombotic risk（血栓リスク）に応じた予防を併用する
副作用
| 頻度 | 内容 |
|---|---|
| 高頻度 | 傾眠・眠気、便秘 |
| 注意 | 末梢神経障害、皮疹、徐脈 |
| 重篤・まれ | 静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE）venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症）、重度の胎児奇形（催奇形性）、重症薬疹severe cutaneous adverse reaction (SCAR)重症薬疹（severe cutaneous adverse reaction (SCAR)）severe cutaneous adverse reaction (SCAR)（重症薬疹） |
まとめ
- CRBNを介した基質分解という単一の機序が、催奇形性（SALL4分解）・抗腫瘍免疫調節（Ikaros/Aiolos分解）・抗炎症作用（TNF-α mRNA分解）という一見無関係indifference無関係（indifference）indifference（無関係）な作用を同時に説明する。
- 多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）では、より忍容性tolerability忍容性（tolerability）tolerability（忍容性）に優れるレナリドミドlenalidomidレナリドミド（lenalidomid）lenalidomid（レナリドミド）に主役の座を譲りつつも、代替選択肢として現役である。
- ハンセン病leprosyハンセン病（leprosy）leprosy（ハンセン病）の重症ENL（2型らい反応lepra reactionらい反応（lepra reaction）lepra reaction（らい反応））では、強い抗TNF-α作用を活かした独自の適応を持ち、レナリドミドlenalidomidレナリドミド（lenalidomid）lenalidomid（レナリドミド）にはない役割を担う。
- 主な副作用は傾眠・便秘・末梢神経障害で、レナリドミドlenalidomidレナリドミド（lenalidomid）lenalidomid（レナリドミド）の骨髄抑制・下痢とは異なるプロファイルを持つ。
- 妊娠可能な女性への処方は、国ごとの妊娠回避プログラムpregnancy prevention programme妊娠回避プログラム（pregnancy prevention programme）pregnancy prevention programme（妊娠回避プログラム）のもとでの厳格な避妊・妊娠検査が前提となる。