B28: Immunopharmacology I (cytotoxic agents)

💡 覚え方：免疫薬理学I（細胞傷害性薬）/ Easy classification

🧠 細胞傷害性免疫抑制薬は、リンパ球が増えるための「DNA/RNA材料づくり」を止める薬として覚える：
①プリン合成↓・②ピリミジン合成↓・③葉酸代謝↓・④DNAを直接傷つける・⑤DNA材料を作らせない・⑥免疫調節/抗腫瘍。

⭐免疫抑制では特に T/Bリンパ球はde novo核酸合成に依存するので、核酸合成阻害薬が効きやすい。

🅰️ ①プリン合成を止める（Purine ↓）

リンパ球のDNA/RNA合成を止める王道

• azathioprine / アザチオプリン — 6-mercaptopurine(6-MP)のプロドラッグ → プリン合成阻害｜適応：移植拒絶予防・IBD・SLE・自己免疫性肝炎
  • ⚠️骨髄抑制・肝毒性
  • 💡allopurinol/febuxostat（XO阻害）併用で毒性↑：6-MP分解が低下するため
• mycophenolate-mofetil / ミコフェノール酸モフェチル — IMPDH阻害 → de novoグアニン合成↓｜適応：移植・ループス腎炎
  • 💡T/B細胞に比較的選択的
  • ⚠️消化器症状・骨髄抑制・催奇形性
• (cladribin) / クラドリビン — プリン類似体：リンパ球内に蓄積→DNA合成/修復阻害→リンパ球枯渇｜適応：有毛細胞白血病・再発寛解型MS

🅱️ ②ピリミジン合成を止める（Pyrimidine ↓）

• leflunomide / レフルノミド — dihydroorotate dehydrogenase阻害 → de novoピリミジン合成↓｜適応：RA・乾癬性関節炎（DMARD）
  • ⚠️肝毒性・催奇形性
  • 💡長い半減期：重篤な副作用/妊娠希望ではcholestyramine洗い出し

🅲 ③葉酸代謝を止める（Folate ↓）

• methotrexate / メトトレキサート — DHFR阻害 → THF↓ → プリン/ピリミジン合成↓｜低用量：RA・乾癬、 高用量：白血病/リンパ腫・異所性妊娠
  • ⚠️骨髄抑制・肝毒性・口内炎・肺障害・催奇形性
  • 💡毒性救済：folinic acid（leucovorin）rescue
  • 💡RA低用量では抗炎症性アデノシン↑も重要

🅳 ④DNAを直接傷つける（Cross-link DNA）

• cyclophosphamide / シクロホスファミド — アルキル化薬プロドラッグ → DNA架橋｜適応：リンパ腫/白血病/乳癌/卵巣癌・重症自己免疫疾患（ループス腎炎/血管炎）
  • ⚠️骨髄抑制・出血性膀胱炎（acrolein）・不妊・二次癌
  • 💡出血性膀胱炎予防：mesna + hydration

🅴 ⑤DNA材料を作らせない（Ribonucleotide reductase ↓）

• hydroxyurea / ヒドロキシ尿素 — ribonucleotide reductase阻害 → deoxyribonucleotide↓ → DNA合成↓｜適応：骨髄増殖性疾患、鎌状赤血球症
  • 💡鎌状赤血球症では**HbF↑**で発作を減らす
  • ⚠️骨髄抑制

🅵 ⑥免疫調節・抗腫瘍薬（IMiD）

• (lenalidomid) / レナリドミド — cereblon経由でIkaros/Aiolos分解↑ → 抗腫瘍・免疫調節・抗血管新生｜適応：多発性骨髄腫・MDS del(5q)
  • ⚠️催奇形性・骨髄抑制・血栓症
  • 💡thalidomide系として覚える（妊娠禁忌）

⭐ 高頻度ポイント：azathioprine＝6-MPプロドラッグ（allopurinol併用注意）、mycophenolate＝IMPDH阻害でリンパ球選択的、leflunomide＝DHODH阻害・催奇形性・cholestyramine washout、methotrexate＝DHFR阻害・leucovorin rescue、cyclophosphamide＝DNA架橋・出血性膀胱炎はmesna、hydroxyurea＝ribonucleotide reductase阻害・HbF↑、lenalidomide＝IMiD・催奇形性/血栓。

🔁 1枚図でまとめ / One-picture summary

flowchart TD
  R["B28: 細胞傷害性免疫抑制薬"]
  R --> A["①プリン合成↓"]
  R --> B["②ピリミジン合成↓"]
  R --> C["③葉酸代謝↓"]
  R --> D["④DNA直接障害"]
  R --> E["⑤DNA材料↓"]
  R --> F["⑥免疫調節"]
  A --> A1["azathioprine（6-MP）"]
  A --> A2["mycophenolate（IMPDH）"]
  A --> A3["cladribine（プリン類似体）"]
  B --> B1["leflunomide（DHODH）"]
  C --> C1["methotrexate（DHFR）"]
  D --> D1["cyclophosphamide（DNA架橋）"]
  E --> E1["hydroxyurea（RNR・HbF↑）"]
  F --> F1["lenalidomide（IMiD・cereblon）"]

📋 まとめ表 / Summary table

薬剤 / Drug	系統 / Class	機序 / Mechanism	適応・注意 / Notes
azathioprine / アザチオプリン	①プリン合成阻害	6-MPプロドラッグ→プリン合成↓	移植/IBD/SLE・⚠️骨髄抑制・allopurinol併用注意
mycophenolate-mofetil / ミコフェノール酸モフェチル	①プリン合成阻害	IMPDH阻害→グアニン合成↓	移植/ループス腎炎・⚠️催奇形性/消化器症状
cladribin / クラドリビン	①プリン類似体	DNA合成/修復阻害→リンパ球枯渇	有毛細胞白血病・再発寛解型MS
leflunomide / レフルノミド	②ピリミジン合成阻害	DHODH阻害→ピリミジン合成↓	RA/乾癬性関節炎・⚠️肝毒性/催奇形性
methotrexate / メトトレキサート	③葉酸代謝阻害	DHFR阻害→THF↓→核酸合成↓	RA/乾癬/癌・⚠️骨髄/肝/肺毒性・leucovorin救済
cyclophosphamide / シクロホスファミド	④アルキル化薬	DNA架橋→複製阻害	癌/重症自己免疫・⚠️出血性膀胱炎→mesna
hydroxyurea / ヒドロキシ尿素	⑤RNR阻害	ribonucleotide reductase阻害→dNTP↓	骨髄増殖性疾患・鎌状赤血球症（HbF↑）
lenalidomid / レナリドミド	⑥IMiD	Ikaros/Aiolos分解↑・抗血管新生/免疫調節	多発性骨髄腫/MDS・⚠️催奇形性/血栓