Drug Atlas · B31 Antineoplastics / 抗腫瘍薬
クラドリビン
cladribin
- 分類
- Antineoplastics / 抗腫瘍薬Immunosuppressants / 免疫抑制薬
- 商品名（日本）
- ロイスタチン
- 商品名（EU）
- LitakMavenclad
- 科目
- Pharmacology
- トピック
- B28: Immunopharmacology I (cytotoxic agents)B31: Drugs used in cancer treatment I (antimetabolites)
- 副作用
- 発熱
- 監視検査値
- 血算
- 対象疾患
- 多発性硬化症有毛細胞白血病有毛細胞白血病バリアント
🧠 全体像：クラドリビンcladribinクラドリビン（cladribin）cladribin（クラドリビン）はフルダラビンfludarabineフルダラビン（fludarabine）fludarabine（フルダラビン）と同じくADA抵抗性のプリン類似体purine analogプリン類似体（purine analog）purine analog（プリン類似体）だが、決定的な違いは増殖していない静止期quiescent (resting) phase静止期（quiescent (resting) phase）quiescent (resting) phase（静止期）の細胞にも作用できる点にある。多くの代謝拮抗薬Antimetabolites代謝拮抗薬（Antimetabolites）Antimetabolites（代謝拮抗薬）がS期特異的でよく分裂する細胞にしか効かないのに対し、クラドリビンcladribinクラドリビン（cladribin）cladribin（クラドリビン）はDNA鎖に取り込まれて生じた損傷がPARPを活性化しNAD+/ATPを枯渇させるという別経路でもアポトーシスを誘導できるため、増殖速度の遅い有毛細胞白血病Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）のような疾患にも単剤で高い奏効(treatment) response奏効（(treatment) response）(treatment) response（奏効）を示す。もう一つの顔として強力なリンパ球枯渇lymphocyte depletionリンパ球枯渇（lymphocyte depletion）lymphocyte depletion（リンパ球枯渇）作用を免疫を「リセット」する目的で応用したのが再発寛解型relapsing-remitting再発寛解型（relapsing-remitting）relapsing-remitting（再発寛解型）多発性硬化症multiple sclerosis多発性硬化症（multiple sclerosis）multiple sclerosis（多発性硬化症）への経口投与oral経口投与（oral）oral（経口投与）で、同じ分子が「白血病細胞を殺す」と「自己反応性リンパ球を減らす」という異なる文脈で使われる。
薬効群の中での位置づけ
| 系統 | 代表薬 | 標的 | 位置づけ |
|---|---|---|---|
| ①葉酸代謝folate metabolism葉酸代謝（folate metabolism）folate metabolism（葉酸代謝）阻害 | メトトレキサート・ペメトレキセドpemetrexedペメトレキセド（pemetrexed）pemetrexed（ペメトレキセド） | DHFR／TS・DHFR・GARFTglycinamide ribonucleotide formyltransferaseGARFT（glycinamide ribonucleotide formyltransferase）glycinamide ribonucleotide formyltransferase（GARFT） | RA〜白血病、NSCLC/中皮腫Mesothelioma中皮腫（Mesothelioma）Mesothelioma（中皮腫）と適応が対照的 |
| ②ピリミジン代謝拮抗 | 5-フルオロウラシル5-fluorouracil5-フルオロウラシル（5-fluorouracil）5-fluorouracil（5-フルオロウラシル）・カペシタビンcapecitabineカペシタビン（capecitabine）capecitabine（カペシタビン）・シタラビンcytarabineシタラビン（cytarabine）cytarabine（シタラビン）・ゲムシタビンgemcitabineゲムシタビン（gemcitabine）gemcitabine（ゲムシタビン） | TS阻害／DNA取り込み | 消化器癌・AML・膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）など固形腫瘍が中心 |
| ③プリン代謝purine metabolismプリン代謝（purine metabolism）purine metabolism（プリン代謝）拮抗（チオプリン系） | 6-メルカプトプリン6-merkaptopurine6-メルカプトプリン（6-merkaptopurine）6-merkaptopurine（6-メルカプトプリン）・6-チオグアニン6-thioguanin6-チオグアニン（6-thioguanin）6-thioguanin（6-チオグアニン） | HGPRTで活性化→DNA/RNA取り込み | ALL維持療法・AML短期併用 |
| ③プリン代謝purine metabolismプリン代謝（purine metabolism）purine metabolism（プリン代謝）拮抗（アデノシン類似体adenosine analogueアデノシン類似体（adenosine analogue）adenosine analogue（アデノシン類似体）） | フルダラビンfludarabineフルダラビン（fludarabine）fludarabine（フルダラビン）・クラドリビンcladribinクラドリビン（cladribin）cladribin（クラドリビン） | ADA抵抗性→リンパ球内蓄積accumulation within lymphocytesリンパ球内蓄積（accumulation within lymphocytes）accumulation within lymphocytes（リンパ球内蓄積）→DNA合成/修復阻害＋非分裂細胞でのアポトーシス誘導apoptosis inductionアポトーシス誘導（apoptosis induction）apoptosis induction（アポトーシス誘導） | フルダラビンfludarabineフルダラビン（fludarabine）fludarabine（フルダラビン）はCLL（増殖性）、クラドリビンcladribinクラドリビン（cladribin）cladribin（クラドリビン）は有毛細胞白血病Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）（低増殖性）にも効く |
| ④RNR阻害 | ヒドロキシ尿素hydroxyureaヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素） | リボヌクレオチド還元酵素ribonucleotide reductaseリボヌクレオチド還元酵素（ribonucleotide reductase）ribonucleotide reductase（リボヌクレオチド還元酵素） | 骨髄増殖性疾患myeloproliferative disease骨髄増殖性疾患（myeloproliferative disease）myeloproliferative disease（骨髄増殖性疾患）・鎌状赤血球症 |
⭐ フルダラビンfludarabineフルダラビン（fludarabine）fludarabine（フルダラビン）との違いは「静止期quiescent (resting) phase静止期（quiescent (resting) phase）quiescent (resting) phase（静止期）の細胞も殺せるか」。 S期特異性の強いフルダラビンfludarabineフルダラビン（fludarabine）fludarabine（フルダラビン）は増殖の速いCLL向き、クラドリビンcladribinクラドリビン（cladribin）cladribin（クラドリビン）は増殖の遅い有毛細胞白血病Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）でも単剤・短期投与で高い奏効(treatment) response奏効（(treatment) response）(treatment) response（奏効）を得られる。
免疫薬理（B28）の文脈では、アザチオプリンazathioprineアザチオプリン（azathioprine）azathioprine（アザチオプリン）（プリン合成阻害purine synthesis inhibitionプリン合成阻害（purine synthesis inhibition）purine synthesis inhibition（プリン合成阻害）の代表）と並んでプリン系免疫抑制薬immunosuppressant免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬）に分類されるが、実際の適応は有毛細胞白血病Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）・多発性硬化症multiple sclerosis多発性硬化症（multiple sclerosis）multiple sclerosis（多発性硬化症）とかなり専門化している。
機序
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cladribin'>クラドリビン</span>が細胞内へ入る"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxycytidine kinase'>デオキシシチジンキナーゼ</span>で<br>リン酸化（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rate-limiting step'>律速段階</span>、リンパ球で高活性）"]
B --> C["活性型2-CdATP"]
C --> D["DNAに取り込まれ鎖伸長を阻害"]
C --> E["DNAポリメラーゼ・DNA<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ligase'>リガーゼ</span>を阻害"]
D --> F["DNA鎖切断が蓄積"]
F --> G["PARPが活性化されNAD+・ATPを消費"]
G --> H["エネルギー枯渇によるアポトーシス<br>（非分裂細胞でも起こりうる）"]
E --> I["分裂細胞ではDNA合成/修復も阻害（S期特異的経路）"]
J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ADA'>アデノシンデアミナーゼ</span>"] -.->|"分解されず細胞内に高濃度で蓄積"| A💡 PARP活性化によるアポトーシス誘導apoptosis inductionアポトーシス誘導（apoptosis induction）apoptosis induction（アポトーシス誘導）が「増殖していない細胞にも効く」理由。 通常の代謝拮抗薬Antimetabolites代謝拮抗薬（Antimetabolites）Antimetabolites（代謝拮抗薬）はDNA合成が進んでいる細胞でしか効果を発揮しないが、クラドリビンcladribinクラドリビン（cladribin）cladribin（クラドリビン）はDNA損傷そのものがエネルギー枯渇を招く別経路を持つため、有毛細胞白血病Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）のように増殖が緩やかな腫瘍でも根治的な効果を示せる。
薬物動態
| 項目 | 値・特徴 |
|---|---|
| 投与経路route of administration投与経路（route of administration）route of administration（投与経路） | IV点滴静注intravenous drip infusion点滴静注（intravenous drip infusion）intravenous drip infusion（点滴静注）、皮下注（有毛細胞白血病Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病））、PO（多発性硬化症multiple sclerosis多発性硬化症（multiple sclerosis）multiple sclerosis（多発性硬化症）） |
| 分布 | リンパ球への選択性が高い（デオキシシチジンキナーゼdeoxycytidine kinaseデオキシシチジンキナーゼ（deoxycytidine kinase）deoxycytidine kinase（デオキシシチジンキナーゼ）活性の高さによる） |
| 排泄 | 腎排泄renal excretion (renal elimination)腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄）が一部を占める |
適応
| 領域 | 使いどころ |
|---|---|
| 血液腫瘍 | 有毛細胞白血病Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）（第一選択、単剤・短期投与で高い完全寛解率complete remission rate完全寛解率（complete remission rate）complete remission rate（完全寛解率）） |
| 神経 | 再発寛解型relapsing-remitting再発寛解型（relapsing-remitting）relapsing-remitting（再発寛解型）多発性硬化症multiple sclerosis多発性硬化症（multiple sclerosis）multiple sclerosis（多発性硬化症）（強いリンパ球枯渇lymphocyte depletionリンパ球枯渇（lymphocyte depletion）lymphocyte depletion（リンパ球枯渇）による免疫「リセット」目的の経口短期集中コース） |
用法・用量
有毛細胞白血病Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）ではIV/皮下注による短期集中投与（例：7日間の持続点滴continuous infusion持続点滴（continuous infusion）continuous infusion（持続点滴）を1コース）で単剤治療が完結することが多い。多発性硬化症multiple sclerosis多発性硬化症（multiple sclerosis）multiple sclerosis（多発性硬化症）では経口タブレットによる短期集中投与コース（年1回程度、複数年にわたる）が用いられ、投与様式・目的とも腫瘍治療とは大きく異なる。いずれも実際の用量・スケジュールは施設のプロトコル・添付文書で確認する。
禁忌・注意
- 禁忌：妊娠・授乳中、活動性感染active infection活動性感染（active infection）active infection（活動性感染）症、重度免疫不全severe immunosuppression重度免疫不全（severe immunosuppression）severe immunosuppression（重度免疫不全）
- ⚠️ 強いリンパ球枯渇lymphocyte depletionリンパ球枯渇（lymphocyte depletion）lymphocyte depletion（リンパ球枯渇）が長期間持続する。 感染リスク（結核・B型肝炎・帯状疱疹などの再活性化を含む）を治療開始前にスクリーニングする
- 多発性硬化症multiple sclerosis多発性硬化症（multiple sclerosis）multiple sclerosis（多発性硬化症）での使用時は、免疫再構築療法immune reconstitution therapy免疫再構築療法（immune reconstitution therapy）immune reconstitution therapy（免疫再構築療法）としての性質上、長期の感染モニタリングが必要
副作用
| 頻度 | 内容 |
|---|---|
| 高頻度 | 発熱（投与後早期に多く、多くは自然軽快） |
| 注意 | 骨髄抑制（血算でモニタリング）、リンパ球減少lymphopeniaリンパ球減少（lymphopenia）lymphopenia（リンパ球減少）（感染リスク増加） |
| 重篤・まれ | 重症日和見opportunistic日和見（opportunistic）opportunistic（日和見）感染、稀に腎・神経毒neurotoxin神経毒（neurotoxin）neurotoxin（神経毒）性（高用量時） |
まとめ
- ADA抵抗性のプリン類似体purine analogプリン類似体（purine analog）purine analog（プリン類似体）。DNA合成/修復阻害に加え、PARP活性化によるエネルギー枯渇を介して非分裂細胞にもアポトーシスを誘導できる点がフルダラビンfludarabineフルダラビン（fludarabine）fludarabine（フルダラビン）との違い。
- 有毛細胞白血病Hairy cell leukemia有毛細胞白血病（Hairy cell leukemia）Hairy cell leukemia（有毛細胞白血病）の第一選択薬First-line drugs第一選択薬（First-line drugs）First-line drugs（第一選択薬）——増殖の遅い腫瘍でも単剤・短期投与で高い奏効(treatment) response奏効（(treatment) response）(treatment) response（奏効）が得られる。
- 強力なリンパ球枯渇lymphocyte depletionリンパ球枯渇（lymphocyte depletion）lymphocyte depletion（リンパ球枯渇）作用を応用し、再発寛解型relapsing-remitting再発寛解型（relapsing-remitting）relapsing-remitting（再発寛解型）多発性硬化症multiple sclerosis多発性硬化症（multiple sclerosis）multiple sclerosis（多発性硬化症）の経口短期集中コースにも使われる（腫瘍治療とは投与様式・目的が異なる）。
- リンパ球減少lymphopeniaリンパ球減少（lymphopenia）lymphopenia（リンパ球減少）が長く続くため、感染症スクリーニングとモニタリングが重要。