Drug Atlas · B31 Antineoplastics / 抗腫瘍薬 · 必修

5-フルオロウラシル

5-fluorouracil

分類: Antineoplastics / 抗腫瘍薬
商品名（EU）: Efudix
科目: Pharmacology
トピック: B31: Drugs used in cancer treatment I (antimetabolites)
副作用: 下痢胸痛手足症候群
監視検査値: 血算
対象疾患: Krukenberg腫瘍胃癌基底細胞癌上咽頭癌食道癌大腸癌頭頸部癌皮膚有棘細胞癌肛門管癌膵癌

🧠 全体像：5-フルオロウラシル5-fluorouracil5-フルオロウラシル（5-fluorouracil）5-fluorouracil（5-フルオロウラシル）（5-FU）はピリミジン代謝拮抗薬pyrimidine analogsピリミジン代謝拮抗薬（pyrimidine analogs）pyrimidine analogs（ピリミジン代謝拮抗薬）の原型で、ウラシルuracilウラシル（uracil）uracil（ウラシル）のフッ素fluorineフッ素（fluorine）fluorine（フッ素）置換体としてチミジル酸合成酵素thymidylate synthaseチミジル酸合成酵素（thymidylate synthase）thymidylate synthase（チミジル酸合成酵素）（TS）を止め、大腸癌をはじめとする消化器癌の基幹薬になっている。この薬を理解する2本柱は、DPD（dihydropyrimidine dehydrogenase）による分解とロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）による効果増強である。DPDは投与された5-FUの大半を分解する律速酵素rate-limiting enzyme律速酵素（rate-limiting enzyme）rate-limiting enzyme（律速酵素）で、DPYD遺伝子多型DPYD gene polymorphismDPYD遺伝子多型（DPYD gene polymorphism）DPYD gene polymorphism（DPYD遺伝子多型）によるDPD欠損があると通常量でも致死的な毒性が出うる。ロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）はメトトレキサートでは毒性を「救済」する薬だったが、5-FUでは逆にTSとの結合を安定化させ効果を「増強」するために使われる——同じ薬が正反対の目的で使われる好例として対比しておくと理解が定着する。

薬効群の中での位置づけ

系統	代表薬	標的	位置づけ
①葉酸代謝folate metabolism葉酸代謝（folate metabolism）folate metabolism（葉酸代謝）阻害	メトトレキサート・ペメトレキセドpemetrexedペメトレキセド（pemetrexed）pemetrexed（ペメトレキセド）	DHFR／TS・DHFR・GARFTglycinamide ribonucleotide formyltransferaseGARFT（glycinamide ribonucleotide formyltransferase）glycinamide ribonucleotide formyltransferase（GARFT）	RA〜白血病、NSCLC/中皮腫Mesothelioma中皮腫（Mesothelioma）Mesothelioma（中皮腫）と適応が対照的
②ピリミジン代謝拮抗	5-フルオロウラシル5-fluorouracil5-フルオロウラシル（5-fluorouracil）5-fluorouracil（5-フルオロウラシル）・カペシタビンcapecitabineカペシタビン（capecitabine）capecitabine（カペシタビン）・シタラビンcytarabineシタラビン（cytarabine）cytarabine（シタラビン）・ゲムシタビンgemcitabineゲムシタビン（gemcitabine）gemcitabine（ゲムシタビン）	TS阻害（5-FU/カペシタビンcapecitabineカペシタビン（capecitabine）capecitabine（カペシタビン））／DNA取り込み（シタラビンcytarabineシタラビン（cytarabine）cytarabine（シタラビン）/ゲムシタビンgemcitabineゲムシタビン（gemcitabine）gemcitabine（ゲムシタビン））	5-FUは消化器癌の基幹薬。カペシタビンcapecitabineカペシタビン（capecitabine）capecitabine（カペシタビン）は経口プロドラッグoral prodrug経口プロドラッグ（oral prodrug）oral prodrug（経口プロドラッグ）、シタラビンcytarabineシタラビン（cytarabine）cytarabine（シタラビン）/ゲムシタビンgemcitabineゲムシタビン（gemcitabine）gemcitabine（ゲムシタビン）は血液腫瘍・膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）系
③プリン代謝purine metabolismプリン代謝（purine metabolism）purine metabolism（プリン代謝）拮抗	6-メルカプトプリン6-merkaptopurine6-メルカプトプリン（6-merkaptopurine）6-merkaptopurine（6-メルカプトプリン）・6-チオグアニン6-thioguanin6-チオグアニン（6-thioguanin）6-thioguanin（6-チオグアニン）・フルダラビンfludarabineフルダラビン（fludarabine）fludarabine（フルダラビン）・クラドリビンcladribinクラドリビン（cladribin）cladribin（クラドリビン）	HGPRTで活性化→DNA/RNA取り込み	白血病維持療法・リンパ系腫瘍が中心
④RNR阻害	ヒドロキシ尿素hydroxyureaヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素）	リボヌクレオチド還元酵素ribonucleotide reductaseリボヌクレオチド還元酵素（ribonucleotide reductase）ribonucleotide reductase（リボヌクレオチド還元酵素）	骨髄増殖性疾患myeloproliferative disease骨髄増殖性疾患（myeloproliferative disease）myeloproliferative disease（骨髄増殖性疾患）・鎌状赤血球症

⭐ 同じピリミジン系の中でも「TSを止める」5-FU/カペシタビンcapecitabineカペシタビン（capecitabine）capecitabine（カペシタビン）と、「DNAに直接入り込む」シタラビンcytarabineシタラビン（cytarabine）cytarabine（シタラビン）/ゲムシタビンgemcitabineゲムシタビン（gemcitabine）gemcitabine（ゲムシタビン）は作用点target作用点（target）target（作用点）が違う。 5-FU/カペシタビンcapecitabineカペシタビン（capecitabine）capecitabine（カペシタビン）は消化器癌、シタラビンcytarabineシタラビン（cytarabine）cytarabine（シタラビン）はAML、ゲムシタビンgemcitabineゲムシタビン（gemcitabine）gemcitabine（ゲムシタビン）は膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）・肺癌・膀胱癌bladder cancer膀胱癌（bladder cancer）bladder cancer（膀胱癌）が主戦場になる。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='5-fluorouracil'>5-フルオロウラシル</span>が細胞内へ入る"] --> B["FdUMPへ変換"]
    A --> C["FUTPへ変換"]
    A --> D["FdUTPへ変換"]
    B --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thymidylate synthase'>チミジル酸合成酵素</span>（TS）＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='folate cofactor'>葉酸補酵素</span>と<br>安定な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ternary complex'>三者複合体</span>を形成し不可逆的に阻害"]
    E --> F["dUMP→dTMPの変換が止まる（thymineless death）"]
    C --> G["RNAに取り込まれRNA機能を障害"]
    D --> H["DNAに取り込まれDNA損傷を起こす"]
    F --> I["DNA合成↓（S期特異的）"]
    J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='leucovorin (folinic acid)'>ロイコボリン</span>併用"] -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='folate cofactor'>葉酸補酵素</span>を補い<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ternary complex'>三者複合体</span>を安定化"| E
    K["DPD（dihydropyrimidine dehydrogenase）"] -.->|"投与量の大半を分解・不活化"| A

💡 ロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）は5-FUでは「増強剤」。 FdUMP・TS・還元型葉酸reduced folate還元型葉酸（reduced folate）reduced folate（還元型葉酸）の三者複合体ternary complex三者複合体（ternary complex）ternary complex（三者複合体）は還元型葉酸reduced folate還元型葉酸（reduced folate）reduced folate（還元型葉酸）の濃度が高いほど安定するため、ロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）を併用すると阻害が長く強く効く（FOLFOX・FOLFIRIレジメンにロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）が必ず入っている理由）。MTXでの「救済」目的とは真逆であることを意識する。

⚠️ DPD欠損は5-FU/カペシタビンcapecitabineカペシタビン（capecitabine）capecitabine（カペシタビン）に共通する最重要の禁忌事項。 DPYD遺伝子多型DPYD gene polymorphismDPYD遺伝子多型（DPYD gene polymorphism）DPYD gene polymorphism（DPYD遺伝子多型）によりDPD活性が低下・欠損していると、通常投与量でも重度の骨髄抑制・粘膜炎mucositis粘膜炎（mucositis）mucositis（粘膜炎）・下痢・神経毒neurotoxin神経毒（neurotoxin）neurotoxin（神経毒）性が急速に進行し致死的になりうる。可能であれば投与前のDPYD遺伝子型・DPD活性の評価が推奨され、欠損が判明している場合は減量または回避する。

薬物動態

項目	値・特徴
投与経路route of administration投与経路（route of administration）route of administration（投与経路）	IV（ボーラスbolusボーラス（bolus）bolus（ボーラス）・持続注入continuous infusion持続注入（continuous infusion）continuous infusion（持続注入））、外用（クリームcreamクリーム（cream）cream（クリーム））
経口吸収	不規則で予測できないため経口製剤は基本的に使わない（カペシタビンcapecitabineカペシタビン（capecitabine）capecitabine（カペシタビン）が経口プロドラッグoral prodrug経口プロドラッグ（oral prodrug）oral prodrug（経口プロドラッグ）として代替）
代謝	肝・全身のDPDにより投与量の80〜85%が速やかに分解（律速酵素rate-limiting enzyme律速酵素（rate-limiting enzyme）rate-limiting enzyme（律速酵素））
排泄	代謝物として腎排泄renal excretion (renal elimination)腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄）
半減期	短い（十〜数十分）。持続注入continuous infusion持続注入（continuous infusion）continuous infusion（持続注入）で組織内曝露時間を確保する

適応

領域	使いどころ
消化器	大腸癌（FOLFOX・FOLFIRIの基幹）、胃癌、食道癌esophageal cancer食道癌（esophageal cancer）esophageal cancer（食道癌）、膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）
肛門・皮膚	肛門管癌anal cancer肛門管癌（anal cancer）anal cancer（肛門管癌）（マイトマイシンMitomycinマイトマイシン（Mitomycin）Mitomycin（マイトマイシン）＋放射線療法との併用、NigroプロトコルNigro protocolNigroプロトコル（Nigro protocol）Nigro protocol（Nigroプロトコル））、皮膚有棘細胞癌cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC皮膚有棘細胞癌（cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC）cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC（皮膚有棘細胞癌）・表在性基底細胞癌superficial basal cell carcinoma表在性基底細胞癌（superficial basal cell carcinoma）superficial basal cell carcinoma（表在性基底細胞癌）（外用クリームcreamクリーム（cream）cream（クリーム））
皮膚科dermatologic皮膚科（dermatologic）dermatologic（皮膚科）（外用）	日光角化症actinic keratosis, AK日光角化症（actinic keratosis, AK）actinic keratosis, AK（日光角化症）（外用クリームcreamクリーム（cream）cream（クリーム）、前癌病変precancerous lesion前癌病変（precancerous lesion）precancerous lesion（前癌病変）への局所治療）

用法・用量

IV点滴静注intravenous drip infusion点滴静注（intravenous drip infusion）intravenous drip infusion（点滴静注）（ボーラスbolusボーラス（bolus）bolus（ボーラス）／持続注入continuous infusion持続注入（continuous infusion）continuous infusion（持続注入）、体表面積body surface area, BSA体表面積（body surface area, BSA）body surface area, BSA（体表面積）に基づく。ロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）との併用が標準）。外用は皮膚科dermatologic皮膚科（dermatologic）dermatologic（皮膚科）用クリームcreamクリーム（cream）cream（クリーム）（表在性病変への局所塗布）。実際のレジメン・投与スケジュールは適応・併用薬・DPD活性で大きく変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

禁忌：DPD（dihydropyrimidine dehydrogenase）欠損（既知の場合）、妊娠、重度骨髄抑制
⚠️ DPYD遺伝子多型DPYD gene polymorphismDPYD遺伝子多型（DPYD gene polymorphism）DPYD gene polymorphism（DPYD遺伝子多型）によるDPD欠損は致死的毒性のリスク因子。 可能な限り事前評価を検討する
⚠️ 冠攣縮coronary vasospasm冠攣縮（coronary vasospasm）coronary vasospasm（冠攣縮）による心毒性：投与中〜直後の胸痛（狭心症様〜心筋梗塞様）が起こりうる。既往の虚血性心疾患ischemic heart disease (IHD)虚血性心疾患（ischemic heart disease (IHD)）ischemic heart disease (IHD)（虚血性心疾患）では特に注意

副作用

頻度	内容
高頻度	下痢、粘膜炎mucositis粘膜炎（mucositis）mucositis（粘膜炎）・口内炎Stomatitis口内炎（Stomatitis）Stomatitis（口内炎）、悪心
注意	手足症候群hand-foot syndrome手足症候群（hand-foot syndrome）hand-foot syndrome（手足症候群）（持続注入continuous infusion持続注入（continuous infusion）continuous infusion（持続注入）で目立つ）、骨髄抑制（血算でモニタリング）
重篤・まれ	胸痛を伴う冠攣縮coronary vasospasm冠攣縮（coronary vasospasm）coronary vasospasm（冠攣縮）性心毒性、DPD欠損例での重度汎血球減少pancytopenia汎血球減少（pancytopenia）pancytopenia（汎血球減少）・神経毒neurotoxin神経毒（neurotoxin）neurotoxin（神経毒）性

まとめ

ピリミジン代謝拮抗薬pyrimidine analogsピリミジン代謝拮抗薬（pyrimidine analogs）pyrimidine analogs（ピリミジン代謝拮抗薬）の原型。ウラシルuracilウラシル（uracil）uracil（ウラシル）類似体としてチミジル酸合成酵素thymidylate synthaseチミジル酸合成酵素（thymidylate synthase）thymidylate synthase（チミジル酸合成酵素）（TS）を阻害しdTMP合成を止める（S期特異的）。
DPDが分解の律速酵素rate-limiting enzyme律速酵素（rate-limiting enzyme）rate-limiting enzyme（律速酵素）。DPYD遺伝子多型DPYD gene polymorphismDPYD遺伝子多型（DPYD gene polymorphism）DPYD gene polymorphism（DPYD遺伝子多型）によるDPD欠損は致死的毒性のリスク因子で、事前評価が推奨される。
ロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）併用でTS阻害を増強する（MTXの「救済」とは逆の使い方）。
経口吸収が不安定なため経口では使わない——経口が必要ならカペシタビンcapecitabineカペシタビン（capecitabine）capecitabine（カペシタビン）（プロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ））。
大腸癌・胃癌・食道癌esophageal cancer食道癌（esophageal cancer）esophageal cancer（食道癌）・膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）などGI癌の基幹薬。外用では日光角化症actinic keratosis, AK日光角化症（actinic keratosis, AK）actinic keratosis, AK（日光角化症）・表在性BCCにも使う。
冠攣縮coronary vasospasm冠攣縮（coronary vasospasm）coronary vasospasm（冠攣縮）による心毒性（胸痛）に注意。骨髄抑制・粘膜炎mucositis粘膜炎（mucositis）mucositis（粘膜炎）・下痢・手足症候群hand-foot syndrome手足症候群（hand-foot syndrome）hand-foot syndrome（手足症候群）が代表的副作用。