Embryology · 8.2
先天異常と出生前診断：催奇形学の原則
Birth Defects and Prenatal Diagnosis — Principles of teratology
🧠 催奇形因子teratogen催奇形因子（teratogen）teratogen（催奇形因子）の効果は「用量・時期・遺伝的感受性genetic susceptibility遺伝的感受性（genetic susceptibility）genetic susceptibility（遺伝的感受性）」の掛け算で決まる、という原則さえ押さえれば、あとは代表的な薬剤・感染症を1つずつ「どの臓器を狙うか」で紐づけていくだけ。 特に曝露した週数から侵される臓器を逆算back-calculate逆算（back-calculate）back-calculate（逆算）する（08-1-types-of-anomaliesの臨界期critical period臨界期（critical period）critical period（臨界期）の考え方）視点と、サリドマイドthalidomideサリドマイド（thalidomide）thalidomide（サリドマイド）＝四肢、レチノイドretinoidレチノイド（retinoid）retinoid（レチノイド）＝顔面・心臓・CNS、ワルファリン＝軟骨、バルプロ酸＝神経管という代表薬の「顔」を覚えることが試験対策の近道。
催奇形学の基本原則
| 原則 | 内容 |
|---|---|
| 感受性は遺伝型genotype遺伝型（genotype）genotype（遺伝型）に依存 | 同じ用量の曝露でも胎児（母体）の遺伝的背景genetic background遺伝的背景（genetic background）genetic background（遺伝的背景）により感受性が異なる |
| 感受性は発生時期に依存 | 器官形成期organogenesis器官形成期（organogenesis）organogenesis（器官形成期）（第3〜8週）が最も感受性が高く、器官ごとに固有の臨界期critical period臨界期（critical period）critical period（臨界期）をもつ（08-1-types-of-anomalies参照） |
| 機序は因子ごとに特異的 | 催奇形因子teratogen催奇形因子（teratogen）teratogen（催奇形因子）ごとに特定の細胞・分子機序molecular mechanism分子機序（molecular mechanism）molecular mechanism（分子機序）（例：Shh経路阻害、葉酸代謝folate metabolism葉酸代謝（folate metabolism）folate metabolism（葉酸代謝）阻害）で作用する |
| 用量依存性Dose-related用量依存性（Dose-related）Dose-related（用量依存性） | 曝露量drug exposure曝露量（drug exposure）drug exposure（曝露量）が増えるほど異常の頻度・重症度が上がり、致死量lethal dose致死量（lethal dose）lethal dose（致死量）では胚死・流産に至る |
代表的な催奇形因子と標的臓器
| 因子 | 主な異常 |
|---|---|
| サリドマイドthalidomideサリドマイド（thalidomide）thalidomide（サリドマイド） | 四肢の欠損・低形成（海豹肢症phocomelia海豹肢症（phocomelia）phocomelia（海豹肢症））、外耳・内臓奇形 |
| レチノイドretinoidレチノイド（retinoid）retinoid（レチノイド）（isotretinoinなど、ビタミンAvitamin AビタミンA（vitamin A）vitamin A（ビタミンA）関連） | 頭蓋顔面異常、心臓奇形、中枢神経系奇形（Hox遺伝子発現異常を介する, 01-3-gene-regulation参照） |
| バルプロ酸 | 神経管閉鎖障害neural tube defect神経管閉鎖障害（neural tube defect）neural tube defect（神経管閉鎖障害）（二分脊椎spina bifida二分脊椎（spina bifida）spina bifida（二分脊椎）） |
| ワルファリン | 点状軟骨異形成chondrodysplasia punctata点状軟骨異形成（chondrodysplasia punctata）chondrodysplasia punctata（点状軟骨異形成）、鼻の低形成 |
| ACE阻害薬 | 胎児腎形成不全、羊水過少oligohydramnios羊水過少（oligohydramnios）oligohydramnios（羊水過少）（胎児尿産生低下, 07-3-umbilical-cord-amnion参照） |
| アルコール | 胎児性アルコール症候群fetal alcohol syndrome, FAS胎児性アルコール症候群（fetal alcohol syndrome, FAS）fetal alcohol syndrome, FAS（胎児性アルコール症候群）（FAS）: 小頭症microcephaly小頭症（microcephaly）microcephaly（小頭症）、特徴的顔貌leontiasis ossea顔貌（leontiasis ossea）leontiasis ossea（顔貌）（平坦な人中philtrum人中（philtrum）philtrum（人中）、薄い上唇）、心奇形cardiac defects心奇形（cardiac defects）cardiac defects（心奇形）、子宮内発育遅延intrauterine growth restriction, IUGR子宮内発育遅延（intrauterine growth restriction, IUGR）intrauterine growth restriction, IUGR（子宮内発育遅延） |
| テトラサイクリン | 歯の変色tooth discoloration歯の変色（tooth discoloration）tooth discoloration（歯の変色）・エナメル質形成不全enamel hypoplasiaエナメル質形成不全（enamel hypoplasia）enamel hypoplasia（エナメル質形成不全） |
| メトトレキサート | 多発奇形（葉酸代謝folate metabolism葉酸代謝（folate metabolism）folate metabolism（葉酸代謝）拮抗による） |
| リチウムlithiumリチウム（lithium）lithium（リチウム） | 心奇形cardiac defects心奇形（cardiac defects）cardiac defects（心奇形）（Ebstein奇形） |
| ジエチルスチルベストロールdiethylstilbestrol, DESジエチルスチルベストロール（diethylstilbestrol, DES）diethylstilbestrol, DES（ジエチルスチルベストロール） | 腟の淡明細胞clear cell (as in clear cell carcinoma)淡明細胞（clear cell (as in clear cell carcinoma)）clear cell (as in clear cell carcinoma)（淡明細胞）腺癌、子宮奇形（曝露は次世代・思春期以降に顕在化） |
| 母体風疹感染（先天性風疹症候群congenital rubella syndrome, CRS先天性風疹症候群（congenital rubella syndrome, CRS）congenital rubella syndrome, CRS（先天性風疹症候群）） | 先天性白内障cataract白内障（cataract）cataract（白内障）、感音難聴、動脈管開存patent ductus arteriosus (PDA)動脈管開存（patent ductus arteriosus (PDA)）patent ductus arteriosus (PDA)（動脈管開存） |
| 母体糖尿病 | 心奇形cardiac defects心奇形（cardiac defects）cardiac defects（心奇形）、神経管閉鎖障害neural tube defect神経管閉鎖障害（neural tube defect）neural tube defect（神経管閉鎖障害）、尾側形成異常caudal dysgenesis / caudal regression syndrome尾側形成異常（caudal dysgenesis / caudal regression syndrome）caudal dysgenesis / caudal regression syndrome（尾側形成異常）（05-5-clinical参照） |
| 母体フェニルケトン尿症maternal phenylketonuria母体フェニルケトン尿症（maternal phenylketonuria）maternal phenylketonuria（母体フェニルケトン尿症）（コントロール不良） | 小頭症microcephaly小頭症（microcephaly）microcephaly（小頭症）、心奇形cardiac defects心奇形（cardiac defects）cardiac defects（心奇形）、精神発達遅滞intellectual disability精神発達遅滞（intellectual disability）intellectual disability（精神発達遅滞） |
⭐ 「サリドマイドthalidomideサリドマイド（thalidomide）thalidomide（サリドマイド）＝四肢」「レチノイドretinoidレチノイド（retinoid）retinoid（レチノイド）＝顔面・心臓・CNS」「バルプロ酸＝神経管」「ワルファリン＝軟骨」「アルコール＝顔貌leontiasis ossea顔貌（leontiasis ossea）leontiasis ossea（顔貌）＋心臓＋発育遅延」という因子と標的臓器のペアは国家試験で最頻出。
感染性催奇形因子（TORCH等）
胎盤（07-2-placenta-fetal-membranes）を通過しうる感染症も重要な催奇形因子teratogen催奇形因子（teratogen）teratogen（催奇形因子）である。母体風疹感染は前述の通り古典的な三徴（白内障cataract白内障（cataract）cataract（白内障）・難聴・動脈管開存patent ductus arteriosus (PDA)動脈管開存（patent ductus arteriosus (PDA)）patent ductus arteriosus (PDA)（動脈管開存））で知られ、サイトメガロウイルスcytomegalovirus, CMVサイトメガロウイルス（cytomegalovirus, CMV）cytomegalovirus, CMV（サイトメガロウイルス）・トキソプラズマToxoplasmaトキソプラズマ（Toxoplasma）Toxoplasma（トキソプラズマ）なども中枢神経系・眼の異常と関連する。
まとめ
- 催奇形因子teratogen催奇形因子（teratogen）teratogen（催奇形因子）の影響は遺伝的感受性genetic susceptibility遺伝的感受性（genetic susceptibility）genetic susceptibility（遺伝的感受性）・曝露時期（臨界期critical period臨界期（critical period）critical period（臨界期））・用量に依存する。
- サリドマイドthalidomideサリドマイド（thalidomide）thalidomide（サリドマイド）は四肢欠損limb loss四肢欠損（limb loss）limb loss（四肢欠損）、レチノイドretinoidレチノイド（retinoid）retinoid（レチノイド）は顔面・心臓・CNS奇形、バルプロ酸は神経管閉鎖障害neural tube defect神経管閉鎖障害（neural tube defect）neural tube defect（神経管閉鎖障害）、ワルファリンは軟骨異形成bone dysplasia骨異形成（bone dysplasia）bone dysplasia（骨異形成）、アルコールは胎児性アルコール症候群fetal alcohol syndrome, FAS胎児性アルコール症候群（fetal alcohol syndrome, FAS）fetal alcohol syndrome, FAS（胎児性アルコール症候群）を来す。
- 母体風疹感染は白内障cataract白内障（cataract）cataract（白内障）・難聴・動脈管開存patent ductus arteriosus (PDA)動脈管開存（patent ductus arteriosus (PDA)）patent ductus arteriosus (PDA)（動脈管開存）の三徴（先天性風疹症候群congenital rubella syndrome, CRS先天性風疹症候群（congenital rubella syndrome, CRS）congenital rubella syndrome, CRS（先天性風疹症候群））で知られる。
- 母体疾患（糖尿病・フェニルケトン尿症phenylketonuria, PKUフェニルケトン尿症（phenylketonuria, PKU）phenylketonuria, PKU（フェニルケトン尿症））も重要な催奇形因子teratogen催奇形因子（teratogen）teratogen（催奇形因子）となりうる。