HLAタイピング

🧠 HLAタイピングは「血清型と遺伝子型は必ずしも一致しない」という一点を軸に読む。 血清学的に同じ「DQ2」であっても、分子遺伝学的にはHLA-DQB10201＋HLA-DQA10501という特定のアレル対応を意味し、命名法Nomenclature命名法（Nomenclature）Nomenclature（命名法）はより高精度な遺伝子解析法の登場に合わせて2年ごとに更新される。HLAは移植適合性判定・自己免疫疾患感受性の両方において中心的な役割を果たす。

MHC-I・MHC-IIの復習

MHC遺伝子座の構成

第6染色体上に、MHC-I領域（HLA-A, -B, -C、および非古典的non-classical非古典的（non-classical）non-classical（非古典的）なHLA-E, -F, -G, -H, -J, -X）、MHC-II領域（HLA-DP, -DQ, -DRのα・β鎖beta chainβ鎖（beta chain）beta chain（β鎖）遺伝子群）、MHC-III領域（古典的補体系complement system補体系（complement system）complement system（補体系）のC4A・C4B・Factor B・C2遺伝子、HSP-70、LTなどの非多型性polymorphic多型性（polymorphic）polymorphic（多型性）MHC様遺伝子）が並ぶ（04-1-antigen-presentation-and-mhcs参照）。

同定されているHLAアレル数はMHC-Iで約6,919、MHC-IIで約1,875にのぼる。

⭐ 多遺伝子性polygenic多遺伝子性（polygenic）polygenic（多遺伝子性）（個体レベル）×多型性polymorphic多型性（polymorphic）polymorphic（多型性）（集団レベル）×共優性遺伝codominantly inherited共優性遺伝（codominantly inherited）codominantly inherited（共優性遺伝）という3つの掛け算は既に学んだ通り。 一遺伝子座内での組換え（crossing over）を伴う一倍型遺伝はきわめて稀——通常、父方・母方それぞれの第6染色体由来のMHC一倍型がセットで遺伝する。各個人は、異なるペプチド結合能をもつ固有のMHC「プール」を持つことになる。

HLAタイピングの意義

HLA多型バリアント（アロタイプallotypeアロタイプ（allotype）allotype（アロタイプ））の決定は、①移植におけるドナー・レシピエントrecipientレシピエント（recipient）recipient（レシピエント）組織適合性関係、②組織適合抗原に対する感作の程度、③免疫疾患への素因となる一倍型（例：HLA-DQB10201＋HLA-DQA10501）の同定、という3つの目的で行われる。

血清型 vs 遺伝子型

💡 異なる遺伝子型が必ずしも異なる血清型を生むわけではない——アレル数の方が血清学的に区別できる型よりずっと多いため。 血清学的分解能serological resolution血清学的分解能（serological resolution）serological resolution（血清学的分解能）には限界があり、複数の異なるアレルが同一の血清型として現れることがある。

HLA命名法

命名nomenclature命名（nomenclature）nomenclature（命名）の階層構造hierarchical structure階層構造（hierarchical structure）hierarchical structure（階層構造）（例：HLA-DQB1*02:01）： 遺伝子名（HLA-DQヘテロ二量体heterodimerヘテロ二量体（heterodimer）heterodimer（ヘテロ二量体）のβ鎖beta chainβ鎖（beta chain）beta chain（β鎖）をコード）→アレル群名→特定のHLAアレル（アレル群内の特定ヌクレオチド配列、HLA-DQβ鎖beta chainβ鎖（beta chain）beta chain（β鎖）1型タンパクのアミノ酸配列amino-acid sequenceアミノ酸配列（amino-acid sequence）amino-acid sequence（アミノ酸配列）の違いに対応）。血清学的には「DQ2」という1つの型でも、分子遺伝学的にはHLA-DQB1*0201＋HLA-DQA1*0501という具体的なアレルの組み合わせを意味する。

HLAタイピングの手法

Terasaki法： 同一パターン＝同一HLA抗原を保有する細胞を意味する。混合リンパ球培養mixed lymphocyte culture (MLC)混合リンパ球培養（mixed lymphocyte culture (MLC)）mixed lymphocyte culture (MLC)（混合リンパ球培養）： ①末梢血からドナー・レシピエントrecipientレシピエント（recipient）recipient（レシピエント）細胞を単離（陽性選択positive selection陽性選択（positive selection）positive selection（陽性選択）または陰性選択negative selection陰性選択（negative selection）negative selection（陰性選択））、②混合リンパ球培養mixed lymphocyte culture (MLC)混合リンパ球培養（mixed lymphocyte culture (MLC)）mixed lymphocyte culture (MLC)（混合リンパ球培養）を樹立——MHC-II（HLA-D）のみを検出する点に注意。

HLAと造血幹細胞移植

同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植）における移植片対宿主病graft-versus-host disease, GVHD移植片対宿主病（graft-versus-host disease, GVHD）graft-versus-host disease, GVHD（移植片対宿主病）は、ドナー由来の免疫細胞immune cell免疫細胞（immune cell）immune cell（免疫細胞）がレシピエントrecipientレシピエント（recipient）recipient（レシピエント）の組織を攻撃・傷害することで生じ、ドナー・レシピエントrecipientレシピエント（recipient）recipient（レシピエント）間のHLA不一致がその主要な危険因子になる（免疫抑制薬immunosuppressant免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬）で治療、重症例の致死率は最大90%に達する）。

⭐ HLA適合の目標は「移植片対宿主病graft-versus-host disease, GVHD移植片対宿主病（graft-versus-host disease, GVHD）graft-versus-host disease, GVHD（移植片対宿主病）を起こさない、最良のドナー・レシピエントrecipientレシピエント（recipient）recipient（レシピエント）ペアを見つけること」。 ドナー候補は一卵性双生児monozygotic twins一卵性双生児（monozygotic twins）monozygotic twins（一卵性双生児）＞二卵性双生児/同胞/家族＞血縁者blood relative血縁者（blood relative）blood relative（血縁者）＞非血縁ドナー登録という優先順位で検討される。

適合度の判定基準

HLA一致同胞が見つかる確率： 1−(0.75)ⁿ（nは同胞数）という式で近似され、同胞1人で25%、2人で44%、5人で76%、10人で94%まで上昇する。

HLAと自己免疫疾患の関連

⚠️ HLA型陽性は「発症リスクの増加」を意味するにすぎず、それだけで発症するわけではない——これはすべてのHLA関連疾患に共通する原則。 HLA-B27陽性者の大多数はASを発症しない。セリアック病でもDQ2・DQ8保有者の大部分は無症状——DQ2・DQ8は他のMHC型よりも脱アミド化グリアジンdeamidated gliadin脱アミド化グリアジン（deamidated gliadin）deamidated gliadin（脱アミド化グリアジン）への親和性が高いことがその病態機序として最もよく解明されている例だが、それでも「保有＝発症」ではない点が重要。

まとめ

• HLAはMHC-I（HLA-A,B,C）・MHC-II（HLA-DP,DQ,DR）・MHC-III（補体遺伝子）の3領域からなり、既知アレル数はMHC-Iで約6,919、MHC-IIで約1,875ときわめて多い。
• 血清型と遺伝子型は必ずしも一対一で対応せず、命名法Nomenclature命名法（Nomenclature）Nomenclature（命名法）は血清学的マーカーベースの旧法から、2年ごとに更新される4桁数字ベースの新法（例：HLA-DQB1*02:01）へ移行してきた。
• タイピング手法は血清学的手法Serological diagnosis血清学的手法（Serological diagnosis）Serological diagnosis（血清学的手法）（Terasaki法・MLC、旧ゴールドスタンダードgold standardゴールドスタンダード（gold standard）gold standard（ゴールドスタンダード）だが分解能が低い）と分子生物学的手法molecular diagnostic method分子生物学的手法（molecular diagnostic method）molecular diagnostic method（分子生物学的手法）（PCR-SSOP・SBT等、より特異的・柔軟）に大別される。
• HLA不一致は同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植）におけるGVHDの主要な危険因子であり、適合度（6/6・8/8・10/10等）とハプロ一致haploidenticalハプロ一致（haploidentical）haploidentical（ハプロ一致）からの逸脱度でドナー選択を判断する。
• HLA型は自己免疫疾患（強直性脊椎炎ankylosing spondylitis強直性脊椎炎（ankylosing spondylitis）ankylosing spondylitis（強直性脊椎炎）とHLA-B27、セリアック病とHLA-DQ2/DQ8）と強く関連するが、いずれも「リスク増加」であって「発症の確約」ではない。