糖尿病の血糖管理・心腎アウトカムの主要臨床試験（DCCT/EDIC・熊本・UKPDS・ACCORD系・Steno-2・CVOT）

🧠 全体像：血糖管理 glycemic control 血糖管理（glycemic control） glycemic control（血糖管理） の試験は、細小血管microvascular 細小血管（microvascular）microvascular（細小血管） を守る（DCCT・熊本・UKPDS）→ 利益が遅れて大血管と死亡に現れる（EDICの代謝記憶・UKPDSの遺産効果）→ 進行した2型では下げ過ぎると害が出る（ACCORD系）→ 血糖だけでなく血圧・脂質も同時に（Steno-2）→ 薬の選び方が血糖から臓器保護へ移る（CVOT） という一続きの物語として読むと整理できる。

flowchart TD
    A["1型・新規2型の厳格管理<br>DCCT・熊本・UKPDS"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='microvascular'>細小血管</span>の抑制が確立"]
    B --> C["終了後に血糖の差が消えても<br>大血管・死亡の利益が遅れて出現<br>EDIC・UKPDS 80"]
    C --> D["高リスク・長期罹病の2型で<br>HbA1c 6%台を狙うと利益なし／死亡増<br>ACCORD・ADVANCE・VADT"]
    D --> E["血糖＋血圧＋脂質＋抗血栓<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='multifactorial intervention'>多因子介入</span>で死亡も減少<br>Steno-2"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose-lowering agent'>血糖降下薬</span>の心血管安全性試験<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='DPP-4 inhibitor'>DPP-4阻害薬</span>は中立<br>SGLT2阻害薬・GLP-1受容体作動薬は利益"]
    F --> G["薬剤選択は HbA1c より<br>動脈硬化・心不全・腎障害の有無で決める"]

試験を読むための前提

1型糖尿病：DCCTとEDIC

DCCT：強化療法は細小血管を守る

1型糖尿病1,441例（網膜症retinopathy 網膜症（retinopathy）retinopathy（網膜症） なしの一次予防 primary prevention 一次予防（primary prevention） primary prevention（一次予防） 726例、軽度網膜症 retinopathy 網膜症（retinopathy） retinopathy（網膜症） のある二次介入715例）を、強化療法intensive phase therapy強化療法（intensive phase therapy）intensive phase therapy（強化療法）（インスリンポンプinsulin pump インスリンポンプ（insulin pump）insulin pump（インスリンポンプ） または1日3回以上の注射。血糖自己測定self-monitoring of blood glucose 血糖自己測定（self-monitoring of blood glucose）self-monitoring of blood glucose（血糖自己測定） を頻回に行い調整）と従来療法（1日1〜2回の注射）へ割り付けて平均6.5年追跡した。¹ DCCT中のHbA1c中央値は強化7.2%、従来9.1%（差約1.9ポイント）であった。² 授業資料によると、強化療法intensive phase therapy 強化療法（intensive phase therapy）intensive phase therapy（強化療法） は血糖自己測定 self-monitoring of blood glucose 血糖自己測定（self-monitoring of blood glucose） self-monitoring of blood glucose（血糖自己測定） を1日4回以上行い、空腹時・食前の目標を3.9〜6.7 mmol/L（約70〜120 mg/dL）、食後の目標を10 mmol/L未満（約180 mg/dL）とした（授業資料の記載。抄録abstract 抄録（abstract）abstract（抄録） には無く、原著本文は未確認）。

授業資料はこのほか、LDLコレステロールLDL cholesterol LDLコレステロール（LDL cholesterol）LDL cholesterol（LDLコレステロール） 4.1 mmol/L超の発生が34%減り、心血管疾患は41%減ったが統計学的に有意でなかった（1993年の時点）と記す（いずれも抄録 abstract 抄録（abstract） abstract（抄録） に無く、原著本文は未確認）。代償は重症低血糖が2〜3倍に増えたことである。¹ 達成したHbA1cが低いほど重症低血糖は増え、授業資料の曲線ではHbA1c 10%付近で約20、5〜6%台で50超（100患者年 patient-years 患者年（patient-years） patient-years（患者年） あたり）と読める（曲線の概数）。また強化療法 intensive phase therapy 強化療法（intensive phase therapy） intensive phase therapy（強化療法） では体重が増え、増加が最も大きい群でLDL・血圧が上がりHDLが下がった（授業資料のPurnell 1998。図から読んだ傾向で、原著の抄録 abstract 抄録（abstract） abstract（抄録） は未確認）。 強化療法intensive phase therapy 強化療法（intensive phase therapy）intensive phase therapy（強化療法） の設計は糖質代謝異常の血糖管理 glycemic control血糖管理（glycemic control） glycemic control（血糖管理）・肥満・脂質異常症dyslipidemia脂質異常症（dyslipidemia）dyslipidemia（脂質異常症）、低血糖の扱いは糖尿病患者と合併症の管理に譲る。網膜症retinopathy 網膜症（retinopathy）retinopathy（網膜症） の数値は糖尿病網膜症diabetic retinopathy 糖尿病網膜症（diabetic retinopathy）diabetic retinopathy（糖尿病網膜症） の治療にもある。

EDIC：血糖の差が消えても利益は残る（代謝記憶）

DCCT終了後、従来療法群にも強化療法 intensive phase therapy 強化療法（intensive phase therapy） intensive phase therapy（強化療法） を提供して診療を主治医 attending physician 主治医（attending physician） attending physician（主治医） に戻した。HbA1cの群間差は追跡4年で中央値8.2%対7.9%まで縮んだが、進行性の網膜症 retinopathy 網膜症（retinopathy） retinopathy（網膜症） と腎症の危険の低下は保たれた。² 心血管疾患では平均17年の追跡で、強化療法intensive phase therapy 強化療法（intensive phase therapy）intensive phase therapy（強化療法） があらゆる心血管イベントを42%、非致死性心筋梗塞non-fatal myocardial infarction非致死性心筋梗塞（non-fatal myocardial infarction）non-fatal myocardial infarction（非致死性心筋梗塞）・脳卒中・心血管死を57%減らし、DCCT中のHbA1c低下がその大部分と関連した。³

罹病30年での累積発生率 cumulative incidence 累積発生率（cumulative incidence） cumulative incidence（累積発生率） を、当時の標準的な治療を受けた集団と並べると、強化療法intensive phase therapy 強化療法（intensive phase therapy）intensive phase therapy（強化療法） の効果の大きさが分かる。⁴

強化療法intensive phase therapy 強化療法（intensive phase therapy）intensive phase therapy（強化療法） 群で、糖尿病が原因で失明・腎代替療法kidney replacement therapy, KRT腎代替療法（kidney replacement therapy, KRT）kidney replacement therapy, KRT（腎代替療法）・切断に至った人は1%未満であった。⁴ 追跡27年では全死亡all-cause mortality 全死亡（all-cause mortality）all-cause mortality（全死亡） も強化療法 intensive phase therapy 強化療法（intensive phase therapy） intensive phase therapy（強化療法） 群で低く（死亡43例対64例、HR 0.67）、HbA1cが高いほど死亡が多かった。⁵

💡 代謝記憶：最初の数年間の血糖管理 glycemic control 血糖管理（glycemic control） glycemic control（血糖管理） の質が、その後の血糖が同じになっても数十年にわたり合併症の発生を左右する。1型でも2型でも「診断後すぐに良好な管理を始める」根拠になる。

日本の2型糖尿病：熊本スタディ

日本人の非インスリン依存型糖尿病110例を、多回注射インスリン療法 insulin therapyインスリン療法（insulin therapy） insulin therapy（インスリン療法）と従来のインスリン注射へ無作為に割り付け、6年間追跡した。網膜症retinopathy 網膜症（retinopathy）retinopathy（網膜症） がなく尿中アルブミン排泄が30 mg/24時間未満の一次予防 primary prevention 一次予防（primary prevention） primary prevention（一次予防） の群55例と、単純網膜症background (simple) retinopathy 単純網膜症（background (simple) retinopathy）background (simple) retinopathy（単純網膜症） があり尿中アルブミン排泄が300 mg/24時間未満（顕性アルブミン尿Overt/Macroalbuminuria 顕性アルブミン尿（Overt/Macroalbuminuria）Overt/Macroalbuminuria（顕性アルブミン尿） なし）の二次介入の群55例に分けて解析している。強化群の血糖の治療目標 Goals 治療目標（Goals） Goals（治療目標） は空腹時7.8 mmol/L（140 mg/dL）未満、食後11.1 mmol/L（200 mg/dL）未満で、HbA1cは6年間、強化群が約7.2%、従来群が約9〜10%と約2.3ポイント離れて推移した（授業資料の図の読み取り）。⁶

授業資料の曲線は、多回注射による相対的な減少を一次予防 primary prevention 一次予防（primary prevention） primary prevention（一次予防） の網膜症 retinopathy 網膜症（retinopathy） retinopathy（網膜症） −70%（P=0.039）・腎症−62%（P=0.032）、二次介入の網膜症 retinopathy 網膜症（retinopathy） retinopathy（網膜症） −52%（P=0.049）・腎症−52%（P=0.044）と示す。P値p-value P値（p-value）p-value（P値） は抄録 abstract 抄録（abstract） abstract（抄録） と一致するが、上表の累積 cumulative 累積（cumulative） cumulative（累積） 値からの単純計算（網膜症retinopathy 網膜症（retinopathy）retinopathy（網膜症） −76%・−56%、腎症−73%・−64%）とは一致せず、授業の数値の算出法は確認できない。神経伝導速度nerve conduction velocity 神経伝導速度（nerve conduction velocity）nerve conduction velocity（神経伝導速度） も多回注射群で改善した。著者は、微小血管症microangiopathy 微小血管症（microangiopathy）microangiopathy（微小血管症） の発症・進行を防ぐ血糖の目安をHbA1c 6.5%未満、空腹時血糖fasting blood glucose 空腹時血糖（fasting blood glucose）fasting blood glucose（空腹時血糖） 110 mg/dL未満、食後2時間血糖180 mg/dL未満とした。⁶ ⚠️ 110例の小規模試験で、薬物療法の環境も今とは異なる。「2型でも厳格な管理が細小血管 microvascular 細小血管（microvascular） microvascular（細小血管） を守る」ことを示した最初期の無作為化試験として位置づける。

2型糖尿病の基礎：UKPDS

UKPDS 33：強化療法は細小血管を減らすが、大血管は減らなかった

新規診断の2型糖尿病3,867例を、食事療法dietary therapy 食事療法（dietary therapy）dietary therapy（食事療法） のみの従来方針と、スルホニル尿素薬sulfonylurea スルホニル尿素薬（sulfonylurea）sulfonylurea（スルホニル尿素薬） またはインスリンによる強化方針（空腹時血糖fasting blood glucose 空腹時血糖（fasting blood glucose）fasting blood glucose（空腹時血糖） 6 mmol/L未満が目標）へ割り付けた。10年間のHbA1cは強化7.0%、従来7.9%であった。⁷

使用した薬剤（クロルプロパミドchlorpropamideクロルプロパミド（chlorpropamide）chlorpropamide（クロルプロパミド）・グリベンクラミド・インスリン）の間で結果に差はなく、強化群で低血糖が多かった。⁷ 授業資料の棒グラフには、網膜症retinopathy 網膜症（retinopathy）retinopathy（網膜症） 21%（P=0.015）、アルブミン尿albuminuria アルブミン尿（albuminuria）albuminuria（アルブミン尿） 33%（P=0.000054）、心筋梗塞16%（P=0.052、有意でない）の減少も示されている（原著本文は未確認で、抄録abstract 抄録（abstract）abstract（抄録） に無い値）。

UKPDS 38：血圧を下げると脳卒中と細小血管が減る

高血圧を伴う2型糖尿病1,148例を、血圧150/85 mmHg未満を目標とする厳格管理（カプトプリルcaptopril カプトプリル（captopril）captopril（カプトプリル） またはアテノロール atenololアテノロール（atenolol） atenolol（アテノロール））と180/105 mmHg未満の緩い管理へ割り付けた。平均血圧mean arterial pressure 平均血圧（mean arterial pressure）mean arterial pressure（平均血圧） は144/82対154/87 mmHgで、厳格管理により糖尿病関連エンドポイントが24%、糖尿病関連死が32%、脳卒中が44%、細小血管microvascular 細小血管（microvascular）microvascular（細小血管） エンドポイントが37%減った。⁸ 糖尿病では血糖と同じくらい血圧が合併症を左右する。降圧薬antihypertensives 降圧薬（antihypertensives）antihypertensives（降圧薬） の選択は高血圧II：治療と高血圧性心疾患 hypertensive heart disease高血圧性心疾患（hypertensive heart disease） hypertensive heart disease（高血圧性心疾患）に任せる。

UKPDS 80：遅れて出る大血管の利益（遺産効果）

試験終了後の追跡でHbA1cの群間差は最初の1年で消えたが、スルホニル尿素薬sulfonylureaスルホニル尿素薬（sulfonylurea）sulfonylurea（スルホニル尿素薬）・インスリン群では細小血管microvascular 細小血管（microvascular）microvascular（細小血管） の24%低下が10年後も持続し、心筋梗塞（15%）と全死亡 all-cause mortality 全死亡（all-cause mortality） all-cause mortality（全死亡） （13%）の低下が時間とともに現れた。過体重Overweight 過体重（Overweight）Overweight（過体重） でメトホルミン metformin メトホルミン（metformin） metformin（メトホルミン） を割り付けられた群では、心筋梗塞33%、全死亡all-cause mortality 全死亡（all-cause mortality）all-cause mortality（全死亡） 27%の低下が持続した。⁹

単剤療法の限界と進行性

2型糖尿病の血糖管理 glycemic control 血糖管理（glycemic control） glycemic control（血糖管理） は、どの治療でも時間とともに悪化し、β細胞機能の進行性の低下を伴う。¹⁰ 授業資料の図（HOMAによる推定）は、診断の時点でβ細胞機能がすでに約50%に下がっており、診断前から進行性に低下していたこと、6年後には食事療法 dietary therapy 食事療法（dietary therapy） dietary therapy（食事療法） で約35%、メトホルミンmetformin メトホルミン（metformin）metformin（メトホルミン） で約40%、スルホニル尿素薬sulfonylurea スルホニル尿素薬（sulfonylurea）sulfonylurea（スルホニル尿素薬） でも約55%まで下がる（スルホニル尿素薬sulfonylurea スルホニル尿素薬（sulfonylurea）sulfonylurea（スルホニル尿素薬） は最初の1年だけ上がる）ことを示し、「早期介入early intervention 早期介入（early intervention）early intervention（早期介入） の必要性」を説く（図の読み取りで、数値は抄録 abstract 抄録（abstract） abstract（抄録） に無い）。 単剤療法monotherapy 単剤療法（monotherapy）monotherapy（単剤療法） でHbA1c 7%未満を保てた患者は3年後に約50%、9年後に約25%であり、大多数が長期には併用療法を要した。9年後にHbA1c 7%未満だった割合は、食事療法dietary therapy 食事療法（dietary therapy）dietary therapy（食事療法） 9%・インスリン28%・スルホニル尿素薬sulfonylurea スルホニル尿素薬（sulfonylurea）sulfonylurea（スルホニル尿素薬） 24%・メトホルミンmetformin メトホルミン（metformin）metformin（メトホルミン） （肥満の患者）13%である。¹¹ 授業資料の表（HbA1c 7%未満が3年で41〜46%、6年で25〜27%、9年で10〜18%。8%未満では48〜55%、35〜38%、16〜21%）は、この薬別の9年値（9〜28%）や「約50%から約25%」という結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） と一致せず、出所が確認できないので採らない。

進行した2型への強化療法：ACCORD・ADVANCE・VADT

罹病期間duration of disease 罹病期間（duration of disease）duration of disease（罹病期間） が長く、心血管疾患や複数の危険因子を持つ2型糖尿病で、HbA1cをさらに下げれば大血管イベントが減るかを問うた3試験である。¹²¹³¹⁴

ACCORDは強化療法 intensive phase therapy 強化療法（intensive phase therapy） intensive phase therapy（強化療法） が死亡を増やすという予期されなかった害を示した。¹² 低血糖や体重増加が関与する可能性が議論されるが、原因は確定していない。一方、VADTの追跡は中央値9.8年で、強化療法intensive phase therapy 強化療法（intensive phase therapy）intensive phase therapy（強化療法） 群の主要心血管アウトカム all-or-none outcomes アウトカム（all-or-none outcomes） all-or-none outcomes（アウトカム） がHR 0.83と低く、HbA1cの差がほぼ消えた後に利益が現れたが、心血管死と全死亡 all-cause mortality 全死亡（all-cause mortality） all-cause mortality（全死亡） は減らなかった。¹⁵ ADVANCE-ONでは、血糖管理glycemic control 血糖管理（glycemic control）glycemic control（血糖管理） の群間では全死亡 all-cause mortality全死亡（all-cause mortality） all-cause mortality（全死亡）・主要大血管イベントに差がなかった。¹⁶

授業資料のまとめは「血糖に閾値はなく、HbA1cのどの低下も有効」「HbA1c 7%未満を目指す強化療法 intensive phase therapy 強化療法（intensive phase therapy） intensive phase therapy（強化療法） は細小血管 microvascular 細小血管（microvascular） microvascular（細小血管） を減らし、10年超で心筋梗塞も減る（UKPDS）」とも述べる。細小血管microvascular 細小血管（microvascular）microvascular（細小血管） については概ね当てはまるが、進行した2型の大血管・死亡についてはACCORDが「低くするほどよい」を否定しており、閾値の有無は病期で分けて読む。

⭐ 臨床での読み方：合併症が少なく早期の人では厳格な管理が長期の利益につながり、罹病期間duration of disease 罹病期間（duration of disease）duration of disease（罹病期間） が長く心血管疾患の進んだ人や低血糖のリスクが高い人では、HbA1cを下げ過ぎる害が利益を上回りうる。血糖目標は個別化する（血糖目標）。

⚠️ 授業資料との差：2009年版の総括表は、ACCORD・ADVANCE・VADTの細小血管 microvascular 細小血管（microvascular） microvascular（細小血管） をまとめて「減少」とし、DCCT/EDICの死亡を「変化なし」としている。原著では、ADVANCEで減ったのは主に腎症で網膜症 retinopathy 網膜症（retinopathy） retinopathy（網膜症） には差がなく、VADTで減ったのはアルブミン尿 albuminuria アルブミン尿（albuminuria） albuminuria（アルブミン尿） の進行だけである。また追跡27年のDCCT/EDICでは全死亡 all-cause mortality 全死亡（all-cause mortality） all-cause mortality（全死亡） が強化療法 intensive phase therapy 強化療法（intensive phase therapy） intensive phase therapy（強化療法） 群で低く（HR 0.67）、VADTでも約10年後に主要心血管アウトカム all-or-none outcomes アウトカム（all-or-none outcomes） all-or-none outcomes（アウトカム） の低下が現れた。総括表は試験終了時点の姿であり、長期追跡で結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） が動いている。

多因子介入：Steno-2

2型糖尿病と微量アルブミン尿 microalbuminuria 微量アルブミン尿（microalbuminuria） microalbuminuria（微量アルブミン尿） の160例を、従来治療と、行動療法と薬物療法を段階的に導入して高血糖・高血圧・脂質異常・微量アルブミン尿microalbuminuria 微量アルブミン尿（microalbuminuria）microalbuminuria（微量アルブミン尿） を同時に標的にする強化治療へ80例ずつ割り付け、平均7.8年治療した。強化治療群で心血管疾患がHR 0.47（0.24〜0.73）、腎症がHR 0.39、網膜症retinopathy 網膜症（retinopathy）retinopathy（網膜症） がHR 0.42、自律神経障害autonomic dysfunction (neuropathy) 自律神経障害（autonomic dysfunction (neuropathy)）autonomic dysfunction (neuropathy)（自律神経障害） がHR 0.37と、心血管・細小血管microvascular 細小血管（microvascular）microvascular（細小血管） の事象が約半分になった。¹⁷ 授業資料の森林図は、末梢神経障害だけ差がなく（HRは約1.1で、信頼区間confidence interval 信頼区間（confidence interval）confidence interval（信頼区間） が1をまたぐ）、心血管の複合の図は「RR 0.47（0.22〜0.74、P=0.01）」と書く（抄録abstract 抄録（abstract）abstract（抄録） の信頼区間 confidence interval 信頼区間（confidence interval） confidence interval（信頼区間） 0.24〜0.73と少し違い、解析の違いによる）。

治療終了後も平均5.5年観察した13.3年時点で、死亡は強化治療群24例、従来治療群40例（HR 0.54）、心血管死はHR 0.43、心血管イベントはHR 0.41であった。この強化治療は血糖管理 glycemic control 血糖管理（glycemic control） glycemic control（血糖管理） に加え、レニン・アンジオテンシン系renin-angiotensin system レニン・アンジオテンシン系（renin-angiotensin system）renin-angiotensin system（レニン・アンジオテンシン系） 阻害薬・アスピリン・脂質低下薬lipid-lowering drug 脂質低下薬（lipid-lowering drug）lipid-lowering drug（脂質低下薬） を併用している。¹⁸

💡 強化治療群でもHbA1c 6.5%未満の達成は約15%にとどまり、総コレステロールtotal cholesterol 総コレステロール（total cholesterol）total cholesterol（総コレステロール） 目標（4.5 mmol/L未満）の達成は約72%（従来治療群は約22%）、収縮期血圧systolic blood pressure, SBP 収縮期血圧（systolic blood pressure, SBP）systolic blood pressure, SBP（収縮期血圧） 130 mmHg未満の達成は約46%（同約19%）であった。中性脂肪triglyceride 中性脂肪（triglyceride）triglyceride（中性脂肪） 1.7 mmol/L未満は約58%対約46%（P=0.19）、拡張期血圧diastolic BP 拡張期血圧（diastolic BP）diastolic BP（拡張期血圧） 80 mmHg未満は約72%対約60%（P=0.21）で、群間差は有意でなかった（試験報告の図の読み取り。HbA1c 6.5%未満の達成率の差もP=0.06で有意でない）。HbA1cが十分に下がらなくても、血圧・脂質・抗血栓を同時に管理すれば大きな利益が得られることが、多因子管理の根拠である。

心血管アウトカム試験の時代

血糖降下薬glucose-lowering agent 血糖降下薬（glucose-lowering agent）glucose-lowering agent（血糖降下薬） は、心血管安全性の確認を求められて大規模 genome mutation 大規模（genome mutation） genome mutation（大規模） なプラセボ対照試験が行われた。いわゆるCVOTである。結果は薬剤群で大きく分かれた。

統合解析pooled analysis 統合解析（pooled analysis）pooled analysis（統合解析） では、SGLT2阻害薬は動脈硬化性心血管疾患atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) 動脈硬化性心血管疾患（atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD)）atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD)（動脈硬化性心血管疾患） のある患者でMACEを減らし（HR 0.86）、ない患者では差がなかった（HR 1.00）が、心不全入院と腎疾患の進行への効果は動脈硬化性心血管疾患 atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) 動脈硬化性心血管疾患（atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD)） atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD)（動脈硬化性心血管疾患） の有無によらなかった。²⁸ 授業資料の森林図は、動脈硬化性心血管疾患atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) 動脈硬化性心血管疾患（atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD)）atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD)（動脈硬化性心血管疾患） のある患者のMACEはEMPA-REG OUTCOME 0.86・CANVAS Program 0.82・DECLARE-TIMI 58 0.90で、複数の危険因子のみの患者ではCANVAS 0.98・DECLARE 1.01（統合1.00）である。心血管死または心不全入院は、動脈硬化性心血管疾患atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) 動脈硬化性心血管疾患（atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD)）atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD)（動脈硬化性心血管疾患） のある患者で0.76（0.69〜0.84）、複数の危険因子のみの患者で0.84（0.69〜1.01）で、サブグループ間の差は有意でない（P=0.41）。二次予防secondary prevention 二次予防（secondary prevention）secondary prevention（二次予防） の集団では心不全・腎疾患に加えてMACEも減らし、一次予防primary prevention 一次予防（primary prevention）primary prevention（一次予防） の集団では心不全と腎疾患を防ぐがMACEは減らさない可能性がある、というのが授業資料の三角図の整理である。

GLP-1受容体作動薬の統合解析 pooled analysis 統合解析（pooled analysis） pooled analysis（統合解析） （ELIXA・EXSCEL・LEADER・SUSTAIN-6の4試験）では、心血管死と全死亡 all-cause mortality 全死亡（all-cause mortality） all-cause mortality（全死亡） が有意に減り（OR 0.87、0.88）、非致死性心筋梗塞non-fatal myocardial infarction非致死性心筋梗塞（non-fatal myocardial infarction）non-fatal myocardial infarction（非致死性心筋梗塞）・脳卒中・心不全入院の減少は有意でなかった。²⁹ 上表に載せていないEXSCEL（徐放sustained-release (extended-release) 徐放（sustained-release (extended-release)）sustained-release (extended-release)（徐放） エキセナチド、7,356例）のMACEはOR 0.92（0.84〜1.02）で、授業資料の統合解析 pooled analysis 統合解析（pooled analysis） pooled analysis（統合解析） の図の値である。

腎アウトカム

腎を主要評価項目 primary endpoint 主要評価項目（primary endpoint） primary endpoint（主要評価項目） とした試験（DAPA-CKD・FLOWなど）は糖尿病関連腎臓病diabetic kidney disease, DKD糖尿病関連腎臓病（diabetic kidney disease, DKD）diabetic kidney disease, DKD（糖尿病関連腎臓病）にある。

💡 血糖降下の程度と心血管利益は一致しない：DPP-4阻害薬 DPP-4 inhibitor DPP-4阻害薬（DPP-4 inhibitor） DPP-4 inhibitor（DPP-4阻害薬） はHbA1cを下げても心血管イベントを減らさず（TECOSのHbA1c差は−0.29ポイント）、SGLT2阻害薬とGLP-1受容体作動薬の一部は減らした。このため、薬剤選択は「HbA1cを下げる力」より動脈硬化性心血管疾患atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD)動脈硬化性心血管疾患（atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD)）atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD)（動脈硬化性心血管疾患）・心不全・慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD 慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病） の有無で決める流れに変わった。

授業資料はこの点を2通りに掘り下げる。①全死亡 all-cause mortality全死亡（all-cause mortality） all-cause mortality（全死亡）（授業が転載する一覧表。原著未確認）：全死亡 all-cause mortality 全死亡（all-cause mortality） all-cause mortality（全死亡） のHRはSAVOR 1.11、EXAMINE 0.88、TECOS 1.01、ELIXA 0.94、SUSTAIN-6 1.05（いずれも有意でない）、LEADER 0.85（0.74〜0.97）に対し、EMPA-REG OUTCOMEは0.68（0.57〜0.82）、CANVASは0.87（0.74〜1.01）で、全死亡all-cause mortality 全死亡（all-cause mortality）all-cause mortality（全死亡） で明確に減ったのはEMPA-REG OUTCOMEとLEADERである。②血糖降下では説明しきれない：HbA1cの低下幅やスルホニル尿素薬 sulfonylureaスルホニル尿素薬（sulfonylurea） sulfonylurea（スルホニル尿素薬）・インスリンの追加の影響を仮定を変えて差し引くシミュレーション（授業が引く論文）では、エンパグリフロジンempagliflozin エンパグリフロジン（empagliflozin）empagliflozin（エンパグリフロジン） の全死亡 all-cause mortality 全死亡（all-cause mortality） all-cause mortality（全死亡） の減少（1,000人年あたり約9）は仮定を厳しくしても約4.7が残るのに対し、リラグルチドliraglutide リラグルチド（liraglutide）liraglutide（リラグルチド） の減少（約3.7）は約0.2までほぼ消える。ただし試験間の比較で、前提に左右される。

一方、GLP-1受容体作動薬の4試験（ELIXA・EXSCEL・LEADER・SUSTAIN-6）では、正規化したHbA1c低下が大きい薬ほどMACEの相対減少が大きく（セマグルチドsemaglutide セマグルチド（semaglutide）semaglutide（セマグルチド） 約27%・リラグルチドliraglutide リラグルチド（liraglutide）liraglutide（リラグルチド） 約16%・徐放sustained-release (extended-release) 徐放（sustained-release (extended-release)）sustained-release (extended-release)（徐放） エキセナチド約13%・リキセナチド約−2%。授業が引くTaylor 2017の図の読み取りの概数）、用量選択dose choice 用量選択（dose choice）dose choice（用量選択） の違いが結果の差を生んだ可能性も議論される。DPP-4阻害薬DPP-4 inhibitor DPP-4阻害薬（DPP-4 inhibitor）DPP-4 inhibitor（DPP-4阻害薬） との対比と合わせて、「血糖降下だけでは心血管利益を説明できない」と読む。具体的な選び方は糖尿病の薬物療法と2型糖尿病の薬剤選択にある。

⚠️ 授業資料との差：授業は2018年のADA/EASD合意にある「メトホルミンmetformin メトホルミン（metformin）metformin（メトホルミン） から開始し、動脈硬化性心血管疾患atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) 動脈硬化性心血管疾患（atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD)）atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD)（動脈硬化性心血管疾患） があればGLP-1受容体作動薬またはSGLT2阻害薬を追加」という筋道を示す。現行は、動脈硬化・心不全・慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD 慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病） があればHbA1cの値にかかわらずこれらの薬を基本治療に含める。2018年版との違いはクリニカルファーマコロジーの薬物療法ノートに整理がある。

観察研究が補うこと

• 早期のHbA1c：メトホルミン metformin メトホルミン（metformin） metformin（メトホルミン） を開始した2型糖尿病24,752例では、6か月時点のHbA1cが高いほど心血管イベントまたは死亡の危険が段階的に上がり、HbA1cが大きく下がった群で危険が低かった。³² 診断直後の早い血糖の改善が予後を左右する、という試験の知見と整合する。
• 登録データ：スウェーデンの糖尿病登録では、1型も2型も死亡と心血管イベントは大きく減ったが、2型の致死的アウトカム all-or-none outcomes アウトカム（all-or-none outcomes） all-or-none outcomes（アウトカム） の減少は対照より小さかった。³³ 授業資料は1型で1998〜2014年に全死亡 all-cause mortality 全死亡（all-cause mortality） all-cause mortality（全死亡） 29%・心血管死42%の減少（抄録abstract 抄録（abstract）abstract（抄録） に無い数字で原著未確認）と示し、2型の図には患者対対照のHR（全死亡all-cause mortality 全死亡（all-cause mortality）all-cause mortality（全死亡） 0.87・心血管死0.94・冠動脈死0.94・心血管入院1.27）を載せるが、このHRが何を比べた値か図からは読み取れないので採らない。 治療の進歩の恩恵を受けても、糖尿病のない人との差（残余リスクresidual risk残余リスク（residual risk）residual risk（残余リスク））は残る。

大血管予防の古典的試験：脂質

糖尿病の冠動脈疾患患者を含む4S試験の糖尿病サブグループ（202例、事後解析post hoc analysis事後解析（post hoc analysis）post hoc analysis（事後解析））では、シンバスタチンsimvastatin シンバスタチン（simvastatin）simvastatin（シンバスタチン） が主要冠イベントの相対危険を0.45（0.27〜0.74）に下げ（非糖尿病の4,242例は0.68）、全死亡all-cause mortality 全死亡（all-cause mortality）all-cause mortality（全死亡） は糖尿病で0.57（有意でない）、非糖尿病で0.71であった。非糖尿病より絶対リスク absolute risk 絶対リスク（absolute risk） absolute risk（絶対リスク） の高い糖尿病で絶対的 absolute 絶対的（absolute） absolute（絶対的） な利益が大きい可能性が示された。³⁴ 授業資料の曲線は、主要な冠イベントの相対減少を糖尿病55%（P=0.002）、非糖尿病32%（P=0.0001）と示す。 メタ解析Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis）Meta-analysis（メタ解析） では、コレステロールを10ポイント下げるごとに冠動脈疾患死亡が15%低下すると見積もられている。³⁵ 授業資料は、一次・二次予防secondary prevention 二次予防（secondary prevention）secondary prevention（二次予防） の38試験のメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） で、コレステロールの低下率が大きいほど冠動脈疾患死亡（P=0.012）も全死亡 all-cause mortality 全死亡（all-cause mortality） all-cause mortality（全死亡） （P=0.004）も対数オッズ log-odds 対数オッズ（log-odds） log-odds（対数オッズ） 比が直線的に下がる図と、スタチン試験（二次予防secondary prevention 二次予防（secondary prevention）secondary prevention（二次予防） の4S・CARE・LIPID、一次予防primary prevention 一次予防（primary prevention）primary prevention（一次予防） のWOSCOPS・AFCAPS）で、達成したLDLコレステロール LDL cholesterol LDLコレステロール（LDL cholesterol） LDL cholesterol（LDLコレステロール） が低いほど冠動脈イベント率が低い図を示す（試験ごとの数値は図の読み取りで採らない）。 脂質目標の現行値は脂質異常症dyslipidemia脂質異常症（dyslipidemia）dyslipidemia（脂質異常症）を参照する。

まとめ

• 血糖の効果は細小血管microvascular 細小血管（microvascular）microvascular（細小血管） で早く、大血管・死亡で遅い。診断直後の質の高い管理が、数十年後の予後を決める。
• 進行した2型では下げ過ぎが害になりうるため、低血糖と体重増加に注意して目標を個別化する。
• 血圧・脂質・抗血栓の管理は血糖管理 glycemic control 血糖管理（glycemic control） glycemic control（血糖管理） と同じ重みを持つ（UKPDS 38・Steno-2）。
• CVOTの後は、ASCVD・心不全・CKDがあればHbA1cにかかわらずSGLT2阻害薬またはGLP-1受容体作動薬を選ぶ。