真菌感染症の治療

🧠 抗真菌薬はすべて4/1で学んだ真菌細胞の構造Structure of the fungal cell真菌細胞の構造（Structure of the fungal cell）Structure of the fungal cell（真菌細胞の構造）図の「どこを狙うか」で分類できる。 細胞膜のエルゴステロールergosterolエルゴステロール（ergosterol）ergosterol（エルゴステロール）に直接結合する（ポリエン系Polyenesポリエン系（Polyenes）Polyenes（ポリエン系））か、エルゴステロールergosterolエルゴステロール（ergosterol）ergosterol（エルゴステロール）合成経路を止める（アゾール系Azolesアゾール系（Azoles）Azoles（アゾール系）＝P450酵素、アリルアミン系Allylaminesアリルアミン系（Allylamines）Allylamines（アリルアミン系）＝スクアレンエポキシダーゼsqualene epoxidaseスクアレンエポキシダーゼ（squalene epoxidase）squalene epoxidase（スクアレンエポキシダーゼ））か、細胞壁のβ-グルカンglucanグルカン（glucan）glucan（グルカン）合成を止める（エキノキャンディン系Echinocandinsエキノキャンディン系（Echinocandins）Echinocandins（エキノキャンディン系））か、核酸合成nucleic acid synthesis核酸合成（nucleic acid synthesis）nucleic acid synthesis（核酸合成）・微小管という真核生物共通の機構を狙う（フルシトシンflucytosineフルシトシン（flucytosine）flucytosine（フルシトシン）、グリセオフルビンGriseofulvinグリセオフルビン（Griseofulvin）Griseofulvin（グリセオフルビン））か——「膜」「壁」「核酸/微小管」の3階層で覚えると、薬剤ごとの副作用プロファイル（ヒト細胞にも共通の標的があるほど毒性が強い）まで見通せる。

治療の基本方針

• 強い感染症では複数の抗真菌薬の併用療法が単剤療法monotherapy単剤療法（monotherapy）monotherapy（単剤療法）より優れることが多い
• 抗真菌薬は全身性抗真菌薬systemic antifungal agents全身性抗真菌薬（systemic antifungal agents）systemic antifungal agents（全身性抗真菌薬）と局所抗真菌薬topical antifungal agents局所抗真菌薬（topical antifungal agents）topical antifungal agents（局所抗真菌薬）に大別される

flowchart TD
  A["真菌細胞"] --> B["細胞壁<br>β-1,3-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucan'>グルカン</span>"]
  A --> C["細胞膜<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ergosterol'>エルゴステロール</span>"]
  A --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nucleic acid synthesis'>核酸合成</span>・微小管"]
  B --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Echinocandins'>エキノキャンディン系</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucan synthase'>グルカン合成酵素</span>阻害"]
  C --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Polyenes'>ポリエン系</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ergosterol'>エルゴステロール</span>に直接結合"]
  C --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Azoles'>アゾール系</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Allylamines'>アリルアミン系</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ergosterol'>エルゴステロール</span>合成阻害"]
  D --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='flucytosine'>フルシトシン</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nucleic acid synthesis'>核酸合成</span>）<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='Griseofulvin'>グリセオフルビン</span>（微小管）"]

全身性抗真菌薬

ポリエン系——細胞膜に直接作用

• アンフォテリシンBamphotericin BアンフォテリシンB（amphotericin B）amphotericin B（アンフォテリシンB）（amphotericin B）はポリエン系Polyenesポリエン系（Polyenes）Polyenes（ポリエン系）の中で最も毒性が強い薬剤
• 作用機序は2つ：
  1. エルゴステロールergosterolエルゴステロール（ergosterol）ergosterol（エルゴステロール）に結合しチャネルを形成、真菌細胞の浸透圧的完全性completeness完全性（completeness）completeness（完全性）を破壊する
  2. アンフォテリシンBamphotericin BアンフォテリシンB（amphotericin B）amphotericin B（アンフォテリシンB）自身の酸化を引き金とした酸化反応のカスケードを誘発する
• 主な副作用：腎毒性、発熱、悪寒、低血圧、気管支攣縮bronchospasm気管支攣縮（bronchospasm）bronchospasm（気管支攣縮）
• スペクトラム：酵母・カビの両方に作用

アゾール系——エルゴステロール合成阻害

• イミダゾール系imidazoleイミダゾール系（imidazole）imidazole（イミダゾール系）とトリアゾール系triazoleトリアゾール系（triazole）triazole（トリアゾール系）に分かれる
• いずれも真菌のチトクロームP450依存性酵素（ラノステロールlanosterolラノステロール（lanosterol）lanosterol（ラノステロール）脱メチル化demethylation脱メチル化（demethylation）demethylation（脱メチル化）酵素）を阻害し、ラノステロールlanosterolラノステロール（lanosterol）lanosterol（ラノステロール）からエルゴステロールergosterolエルゴステロール（ergosterol）ergosterol（エルゴステロール）への変換を止める → 細胞膜合成を障害する
• イミダゾール系imidazoleイミダゾール系（imidazole）imidazole（イミダゾール系）：ケトコナゾールketoconazoleケトコナゾール（ketoconazole）ketoconazole（ケトコナゾール）——現在は外用（クリームcreamクリーム（cream）cream（クリーム）・シャンプー）が中心。肝毒性・副腎抑制adrenal suppression副腎抑制（adrenal suppression）adrenal suppression（副腎抑制）のため全身投与（錠剤tablet錠剤（tablet）tablet（錠剤））は2013年以降どの国でも用途が制限され、第一選択にはならない
• トリアゾール系triazoleトリアゾール系（triazole）triazole（トリアゾール系）（静注投与も可能）：フルコナゾールfluconazoleフルコナゾール（fluconazole）fluconazole（フルコナゾール）、イトラコナゾールitraconazoleイトラコナゾール（itraconazole）itraconazole（イトラコナゾール）、ボリコナゾールvoriconazoleボリコナゾール（voriconazole）voriconazole（ボリコナゾール）
• スペクトラム：カンジダ属、Aspergillus属、Cryptococcus属

エキノキャンディン系——β-グルカン合成阻害

• 合成リポペプチドの選択性の高いクラスで、真菌細胞壁fungal cell wall真菌細胞壁（fungal cell wall）fungal cell wall（真菌細胞壁）の重要な構成成分であるグルカンglucanグルカン（glucan）glucan（グルカン）の合成を阻害する
• グルカンglucanグルカン（glucan）glucan（グルカン）は細胞壁の浸透圧的完全性completeness完全性（completeness）completeness（完全性）の維持に関わるため、この阻害は殺真菌的fungicidal殺真菌的（fungicidal）fungicidal（殺真菌的）に働く
• スペクトラムはグルカンglucanグルカン（glucan）glucan（グルカン）が細胞壁の主成分main component主成分（main component）main component（主成分）である真菌に限られる
• カスポファンギンcaspofunginカスポファンギン（caspofungin）caspofungin（カスポファンギン）、ミカファンギンmicafunginミカファンギン（micafungin）micafungin（ミカファンギン）（他にアニデュラファンギンanidulafunginアニデュラファンギン（anidulafungin）anidulafungin（アニデュラファンギン））を含む
• スペクトラム：カンジダ属、Aspergillus属

アリルアミン系——エルゴステロール合成阻害

• テルビナフィンterbinafineテルビナフィン（terbinafine）terbinafine（テルビナフィン）（全身性）とナフチフィンnaftifineナフチフィン（naftifine）naftifine（ナフチフィン）（局所用）が含まれる
• スクアレンエポキシダーゼsqualene epoxidaseスクアレンエポキシダーゼ（squalene epoxidase）squalene epoxidase（スクアレンエポキシダーゼ）を阻害し、エルゴステロールergosterolエルゴステロール（ergosterol）ergosterol（エルゴステロール）産生を減少させる
• スペクトラム：皮膚糸状菌dermatophytes皮膚糸状菌（dermatophytes）dermatophytes（皮膚糸状菌）

代謝拮抗薬

• DNA合成に必要な酵素・反応を阻害する薬剤群
• フルシトシンflucytosineフルシトシン（flucytosine）flucytosine（フルシトシン）はDNA・RNA・蛋白質合成を阻害することで抗真菌活性を発揮する
• シトシンパーメアーゼcytosine permeaseシトシンパーメアーゼ（cytosine permease）cytosine permease（シトシンパーメアーゼ）を介して細胞内に取り込まれ、細胞質内で5-フルオロウラシル5-fluorouracil5-フルオロウラシル（5-fluorouracil）5-fluorouracil（5-フルオロウラシル）へ脱アミノ化deamination脱アミノ化（deamination）deamination（脱アミノ化）される → RNA合成と競合し、RNAのミスコーディングとDNA合成阻害を引き起こす
• スペクトラムはカンジダ属、C. neoformans、一部のカビに限られる

グリセオフルビン

• 皮膚糸状菌dermatophytes皮膚糸状菌（dermatophytes）dermatophytes（皮膚糸状菌）感染症の治療に用いる経口薬oral drugs経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬）
• 真菌細胞内の微小管と相互作用し有糸分裂を阻害すると考えられている
• 副作用は軽度（悪心、頭痛、発疹）

局所抗真菌薬

• 表在性の皮膚・粘膜真菌感染症mycoses真菌感染症（mycoses）mycoses（真菌感染症）の治療に用いる
• 皮膚感染にはクリームcreamクリーム（cream）cream（クリーム）・ローション・軟膏ointment軟膏（ointment）ointment（軟膏）・パウダー・スプレーが、粘膜感染には懸濁液suspension懸濁液（suspension）suspension（懸濁液）・錠剤tablet錠剤（tablet）tablet（錠剤）が適する
• 局所治療で足りるか全身治療が必要かは、宿主の状態と感染の種類・広がりのみによって決まる

薬剤クラス一覧

まとめ

• 抗真菌薬は真菌細胞の「膜」「壁」「核酸/微小管」という構造上の標的で整理でき、複数薬剤の併用療法は重症感染で単剤より優れることが多い。
• ポリエン系Polyenesポリエン系（Polyenes）Polyenes（ポリエン系）（アンフォテリシンBamphotericin BアンフォテリシンB（amphotericin B）amphotericin B（アンフォテリシンB））はエルゴステロールergosterolエルゴステロール（ergosterol）ergosterol（エルゴステロール）に直接結合し最も毒性が強く、アゾール系Azolesアゾール系（Azoles）Azoles（アゾール系）・アリルアミン系Allylaminesアリルアミン系（Allylamines）Allylamines（アリルアミン系）はいずれもエルゴステロールergosterolエルゴステロール（ergosterol）ergosterol（エルゴステロール）合成経路を異なる酵素（P450 vs スクアレンエポキシダーゼsqualene epoxidaseスクアレンエポキシダーゼ（squalene epoxidase）squalene epoxidase（スクアレンエポキシダーゼ））で阻害する。
• エキノキャンディン系Echinocandinsエキノキャンディン系（Echinocandins）Echinocandins（エキノキャンディン系）はβ-グルカンglucanグルカン（glucan）glucan（グルカン）合成阻害という真菌に特異的な機序を持ち、ヒト細胞に相同構造がないため比較的副作用が少ない。
• フルシトシンflucytosineフルシトシン（flucytosine）flucytosine（フルシトシン）は核酸合成nucleic acid synthesis核酸合成（nucleic acid synthesis）nucleic acid synthesis（核酸合成）阻害、グリセオフルビンGriseofulvinグリセオフルビン（Griseofulvin）Griseofulvin（グリセオフルビン）は微小管阻害と、いずれも真核生物共通の機構を狙うためスペクトラムが限定的。
• 局所薬か全身薬かの選択は感染の部位・広がりと宿主の免疫状態で決まり、4/1の細胞壁・細胞膜の構造知識がそのまま薬剤選択の理解に直結する。