線維性異形成（単骨性・多骨性・McCune-Albright症候群・Mazabraud症候群）

🧠 全体像：線維性異形成 fibrous dysplasia 線維性異形成（fibrous dysplasia） fibrous dysplasia（線維性異形成） は、GNAS遺伝子の体細胞変異 somatic mutation 体細胞変異（somatic mutation） somatic mutation（体細胞変異） （受精後に生じたモザイク）により、骨の中の正常な骨梁 trabeculae 骨梁（trabeculae） trabeculae（骨梁） が線維組織fibrous tissue 線維組織（fibrous tissue）fibrous tissue（線維組織） と未熟な骨に置き換わる良性の骨病変 bone lesions 骨病変（bone lesions） bone lesions（骨病変） である。変異した細胞はcAMPをつくり続けるので、骨格幹細胞が成熟できない。病変が1か所なら症状に乏しく偶然 chance 偶然（chance） chance（偶然） 見つかるが、多数の骨に及ぶと小児期から痛み・変形・病的骨折pathologic fracture病的骨折（pathologic fracture）pathologic fracture（病的骨折）が起こり、さらに皮膚の色素斑 pigmented macule 色素斑（pigmented macule） pigmented macule（色素斑） と内分泌異常を伴えばMcCune-Albright症候群McCune-Albright syndromeMcCune-Albright症候群（McCune-Albright syndrome）McCune-Albright syndrome（McCune-Albright症候群）、筋肉内intramuscular 筋肉内（intramuscular）intramuscular（筋肉内） の粘液腫 Myxoma粘液腫（Myxoma） Myxoma（粘液腫）を伴えばMazabraud症候群になる。X線のすりガラス状の骨と大腿骨近位の羊飼いの杖変形 shepherd's crook deformity羊飼いの杖変形（shepherd's crook deformity） shepherd's crook deformity（羊飼いの杖変形）が特徴で、治療は症状と骨折の危険で決める。骨移植bone grafting 骨移植（bone grafting）bone grafting（骨移植） を詰める掻爬 curettage 掻爬（curettage） curettage（掻爬） は無効で、荷重骨weight-bearing bone 荷重骨（weight-bearing bone）weight-bearing bone（荷重骨） はチタンtitanium チタン（titanium）titanium（チタン） 製の髄内釘 intramedullary nail 髄内釘（intramedullary nail） intramedullary nail（髄内釘） で病変ごと架橋する。骨系統疾患skeletal dysplasia 骨系統疾患（skeletal dysplasia）skeletal dysplasia（骨系統疾患） としての一般論をここで扱い、腫瘍としての見方は線維性骨異形成fibrous dysplasia 線維性骨異形成（fibrous dysplasia）fibrous dysplasia（線維性骨異形成） （骨腫瘍）、疾患の一覧は線維性骨異形成症fibrous dysplasia線維性骨異形成症（fibrous dysplasia）fibrous dysplasia（線維性骨異形成症）とMcCune-Albright症候群McCune-Albright syndromeMcCune-Albright症候群（McCune-Albright syndrome）McCune-Albright syndrome（McCune-Albright症候群）を参照する。

定義・疫学・原因

• 授業は、骨芽細胞の分化・成熟の障害で、骨組織osseous tissue 骨組織（osseous tissue）osseous tissue（骨組織） が線維組織 fibrous tissue 線維組織（fibrous tissue） fibrous tissue（線維組織） と未熟な骨梁 trabeculae 骨梁（trabeculae） trabeculae（骨梁） に置き換わる腫瘍様の骨病変 bone lesions 骨病変（bone lesions） bone lesions（骨病変） と定義する。遺伝しない。
• 原因はGNAS（20q13.3）のエクソン8のR201H・R201C変異で、Gsαの機能獲得 gain of function機能獲得（gain of function） gain of function（機能獲得）によりcAMPが持続的につくられる。授業は「破骨細胞の活動も上がる」とする¹。変異は受精後に生じるので、体のモザイクとして分布し、変異細胞の分布が病変の広がりを決める²。
• 疫学：授業は頻度を「5〜7%」とするが、何に対する割合かは示されていない。総説は、単骨性monostotic 単骨性（monostotic）monostotic（単骨性） は多骨性 polyostotic 多骨性（polyostotic） polyostotic（多骨性） よりはるかに多いが信頼できる疫学データは乏しいとする¹。
• 経過：病変は早期に出そろう。頭蓋顔面は90%が3.4歳まで、四肢は13.7歳まで、体軸は15.5歳までで、成人期には病変の代謝活動が下がる¹。

flowchart TD
    A["受精後のGNAS変異（R201H・R201C）<br>モザイク"] --> B["Gsαが常にオン<br>cAMPの持続的な産生"]
    B --> C["骨格幹細胞の分化障害"]
    C --> D["正常な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='trabeculae'>骨梁</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fibrous tissue'>線維組織</span>と<br>未熟な骨に置換"]
    D --> E["骨が弱く曲がる<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='pathologic fracture'>病的骨折</span>・変形・痛み"]
    A --> F["骨以外の組織にも変異<br>皮膚の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pigmented macule'>色素斑</span>・内分泌・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intramuscular'>筋肉内</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='Myxoma'>粘液腫</span>"]

病型

• 骨外所見：カフェオレ斑café-au-lait spot(s)カフェオレ斑（café-au-lait spot(s)）café-au-lait spot(s)（カフェオレ斑）（輪郭がぎざぎざで体の正中を越えない）、性腺刺激ホルモンに依存しない性ホルモンの産生（思春期早発・卵巣嚢胞・男性のテストステロン産生）、甲状腺病変（非自己免疫性の甲状腺機能亢進）、成長ホルモンgrowth hormone (GH) 成長ホルモン（growth hormone (GH)）growth hormone (GH)（成長ホルモン） の過剰、新生児の高コルチゾール血症hypercortisolism高コルチゾール血症（hypercortisolism）hypercortisolism（高コルチゾール血症）。
• FGF23による低リン血症 hypophosphatemia低リン血症（hypophosphatemia） hypophosphatemia（低リン血症）はMcCune-Albright症候群 McCune-Albright syndrome McCune-Albright症候群（McCune-Albright syndrome） McCune-Albright syndrome（McCune-Albright症候群） の所見ではなく、骨病変bone lesions 骨病変（bone lesions）bone lesions（骨病変） の重症度の指標である²。
• Mazabraud症候群は線維性異形成 fibrous dysplasia 線維性異形成（fibrous dysplasia） fibrous dysplasia（線維性異形成） 1,446人の2.2%で、診断の約10年後に見つかる。粘液腫Myxoma 粘液腫（Myxoma）Myxoma（粘液腫） は大腿に多く、組織の83%にGNAS変異があり、骨病変bone lesions 骨病変（bone lesions）bone lesions（骨病変） と共通の起源を示す³。

臨床像

• 単骨性monostotic単骨性（monostotic）monostotic（単骨性）：多くは無症状で偶然 chance偶然（chance） chance（偶然）見つかる。多骨性polyostotic多骨性（polyostotic）polyostotic（多骨性）は小児期に発症し、骨の痛み・歩行困難・変形が出る。病変は骨の成長・リモデリングとともに大きくなる。
• 骨が弱くなるので、荷重で弯曲し、自然な病的骨折 pathologic fracture病的骨折（pathologic fracture） pathologic fracture（病的骨折）が起こる。35人の追跡で172骨折（大腿骨femur 大腿骨（femur）femur（大腿骨） 103・上腕骨Humerus 上腕骨（Humerus）Humerus（上腕骨） 33・脛骨25・前腕11）があり、骨折は6〜10歳に最も多く、リン尿phosphaturia リン尿（phosphaturia）phosphaturia（リン尿） （低リン血症hypophosphatemia低リン血症（hypophosphatemia）hypophosphatemia（低リン血症））や内分泌異常がある例では最初の骨折が早く（5〜7歳）、骨折率が高い⁴。
• 頭蓋骨の病変は、まれに脳神経を圧迫して難聴や視力障害を起こす。顔面の非対称・眼球突出exophthalmos 眼球突出（exophthalmos）exophthalmos（眼球突出） にもなる。
• 夜間痛night pain (nocturnal pain) 夜間痛（night pain (nocturnal pain)）night pain (nocturnal pain)（夜間痛） は赤旗で、切迫骨折impending fracture切迫骨折（impending fracture）impending fracture（切迫骨折）・嚢胞への出血・ごくまれな悪性転化 malignant transformation悪性転化（malignant transformation） malignant transformation（悪性転化）を疑う²。

画像と診断

• 鑑別（骨のみの孤立性病変）：骨肉腫 osteosarcoma 骨肉腫（osteosarcoma） osteosarcoma（骨肉腫） など悪性腫瘍、内軟骨腫Enchondroma 内軟骨腫（Enchondroma）Enchondroma（内軟骨腫） 症（内軟骨腫Enchondroma 内軟骨腫（Enchondroma）Enchondroma（内軟骨腫） 症）、単純性骨嚢腫simple bone cyst単純性骨嚢腫（simple bone cyst）simple bone cyst（単純性骨嚢腫）・動脈瘤様骨嚢腫aneurysmal bone cyst 動脈瘤様骨嚢腫（aneurysmal bone cyst）aneurysmal bone cyst（動脈瘤様骨嚢腫） （骨嚢腫bone cyst骨嚢腫（bone cyst）bone cyst（骨嚢腫））、骨巨細胞腫giant cell tumor of bone骨巨細胞腫（giant cell tumor of bone）giant cell tumor of bone（骨巨細胞腫）、Paget病、神経線維腫症1型neurofibromatosis type 1神経線維腫症1型（neurofibromatosis type 1）neurofibromatosis type 1（神経線維腫症1型）、Langerhans細胞組織球症Langerhans cell histiocytosisLangerhans細胞組織球症（Langerhans cell histiocytosis）Langerhans cell histiocytosis（Langerhans細胞組織球症）、蝋流骨症melorheostosis蝋流骨症（melorheostosis）melorheostosis（蝋流骨症）、脛骨では骨線維性異形成osteofibrous dysplasia骨線維性異形成（osteofibrous dysplasia）osteofibrous dysplasia（骨線維性異形成）・アダマンチノーマadamantinomaアダマンチノーマ（adamantinoma）adamantinoma（アダマンチノーマ）、頭蓋顔面では骨化線維腫・ケルビズムcherubism ケルビズム（cherubism）cherubism（ケルビズム） など。孤立性の病変は生検（組織・GNAS検査）で確認する。
• 評価：空腹時のリン酸とTmP/GFR、ALP、25OHビタミンD、PTHを測る。5歳以上では全身の骨画像（骨シンチbone scintigraphy骨シンチ（bone scintigraphy）bone scintigraphy（骨シンチ）・全身MRIwhole-body MRI全身MRI（whole-body MRI）whole-body MRI（全身MRI）・低線量low-dose 低線量（low-dose）low-dose（低線量） X線）で骨病変 bone lesions 骨病変（bone lesions） bone lesions（骨病変） の負荷を評価する。過剰な放射線の被曝 radiation exposure 被曝（radiation exposure） radiation exposure（被曝） は避ける²。

治療

⚠️ 授業資料との差（掻爬curettage 掻爬（curettage）curettage（掻爬） と骨移植 bone grafting骨移植（bone grafting） bone grafting（骨移植）・ビスホスホネートbisphosphonatesビスホスホネート（bisphosphonates）bisphosphonates（ビスホスホネート）・固定）：授業は大きな病変に掻爬curettage 掻爬（curettage）curettage（掻爬） と海綿骨 spongy bone (trabecular) 海綿骨（spongy bone (trabecular)） spongy bone (trabecular)（海綿骨） 移植、病的骨折pathologic fracture 病的骨折（pathologic fracture）pathologic fracture（病的骨折） に髄内固定を勧め、「スクリューは効かない」「長期のビスホスホネート bisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates） bisphosphonates（ビスホスホネート） （パミドロン酸pamidronic acidパミドロン酸（pamidronic acid）pamidronic acid（パミドロン酸））で良好な成績」とする。大腿骨近位のコホートでは掻爬curettage 掻爬（curettage）curettage（掻爬） と骨移植 bone grafting 骨移植（bone grafting） bone grafting（骨移植） は骨切り術 osteotomy 骨切り術（osteotomy） osteotomy（骨切り術） だけの場合に勝る点がなく、移植骨は全例で吸収されて病変が残った⁵。国際コンソーシアムの指針は骨移植bone grafting 骨移植（bone grafting）bone grafting（骨移植） （自家autologous自家（autologous）autologous（自家）・同種homologous同種（homologous）homologous（同種））を詰める掻爬 curettage 掻爬（curettage） curettage（掻爬） は無効で合併症を伴うため勧めず、チタンtitanium チタン（titanium）titanium（チタン） 製の髄内釘 intramedullary nail 髄内釘（intramedullary nail） intramedullary nail（髄内釘） で病変のある骨を架橋するのを好ましいとする（ステンレスよりチタン titanium チタン（titanium） titanium（チタン） のプレートのほうが骨折が少ない）。ビスホスホネートbisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates）bisphosphonates（ビスホスホネート） は病変の大きさや進行、骨折の予防への効果が確立しておらず、持続する中等度以上の痛み（VAS 3超）に静注のパミドロン酸pamidronic acidパミドロン酸（pamidronic acid）pamidronic acid（パミドロン酸）・ゾレドロン酸zoledronateゾレドロン酸（zoledronate）zoledronate（ゾレドロン酸）を提案し、経口薬oral drugs 経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬） は痛みに勧めない²。多骨性polyostotic 多骨性（polyostotic）polyostotic（多骨性） 40人のアレンドロン酸alendronic acidアレンドロン酸（alendronic acid）alendronic acid（アレンドロン酸）の無作為化試験でも、骨吸収マーカーbone resorption marker 骨吸収マーカー（bone resorption marker）bone resorption marker（骨吸収マーカー） と骨密度は改善したが、痛み・病変の負荷・機能は変わらなかった⁶。

flowchart TD
    A["骨のすりガラス状病変<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='chance'>偶然</span>・痛み・変形・骨折"] --> B["病型の評価<br>皮膚の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pigmented macule'>色素斑</span>・内分泌・空腹時リン酸"]
    B --> C{"症状・骨折の危険"}
    C -->|"なし"| D["経過観察"]
    C -->|"持続する痛み"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypophosphatemia'>低リン血症</span>の補充<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='intravenous bisphosphonate'>静注ビスホスホネート</span>（経口は勧めない）"]
    C -->|"弯曲・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='impending fracture'>切迫骨折</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pathologic fracture'>病的骨折</span>"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='titanium'>チタン</span>製の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intramedullary nail'>髄内釘</span>で架橋<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='corrective osteotomy'>矯正骨切り</span>・段階的な手術<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone grafting'>骨移植</span>を詰める<span class='jp-term jp-term-diagram' title='curettage'>掻爬</span>は避ける"]
    D --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='night pain (nocturnal pain)'>夜間痛</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='soft-tissue mass'>軟部腫瘤</span>は<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='malignant transformation'>悪性転化</span>を疑い精査"]
    E --> G
    F --> G

悪性転化

悪性転化malignant transformation 悪性転化（malignant transformation）malignant transformation（悪性転化） はごくまれ（米国国立衛生研究所 National Institutes of Health (NIH) 国立衛生研究所（National Institutes of Health (NIH)） National Institutes of Health (NIH)（国立衛生研究所） の250人で骨肉腫 osteosarcoma 骨肉腫（osteosarcoma） osteosarcoma（骨肉腫） 2例、1%未満）で、放射線治療（現在は行われない）が明らかな危険因子である¹。授業は「約0.5%、骨肉腫osteosarcoma骨肉腫（osteosarcoma）osteosarcoma（骨肉腫）・線維肉腫fibrosarcoma線維肉腫（fibrosarcoma）fibrosarcoma（線維肉腫）、放射線後に多い」とする。夜間痛night pain (nocturnal pain)夜間痛（night pain (nocturnal pain)）night pain (nocturnal pain)（夜間痛）・軟部腫瘤soft-tissue mass軟部腫瘤（soft-tissue mass）soft-tissue mass（軟部腫瘤）・手術部位の溶骨性病変 osteolytic lesion溶骨性病変（osteolytic lesion） osteolytic lesion（溶骨性病変）は精査の対象で、不要な放射線の被曝 radiation exposure 被曝（radiation exposure） radiation exposure（被曝） を避ける。腫瘍としての詳細は線維性骨異形成fibrous dysplasia 線維性骨異形成（fibrous dysplasia）fibrous dysplasia（線維性骨異形成） （骨腫瘍）を参照する。

まとめ

• 線維性異形成fibrous dysplasia 線維性異形成（fibrous dysplasia）fibrous dysplasia（線維性異形成） は、受精後のGNAS変異（R201H・R201C）のモザイクで、骨が線維組織 fibrous tissue 線維組織（fibrous tissue） fibrous tissue（線維組織） と未熟な骨に置き換わる良性病変。病変は小児・思春期までに出そろい、成人期に活動が下がる。
• 病型は、単骨性monostotic 単骨性（monostotic）monostotic（単骨性） （無症状で偶然 chance偶然（chance） chance（偶然））、多骨性polyostotic 多骨性（polyostotic）polyostotic（多骨性） （痛み・変形・病的骨折pathologic fracture病的骨折（pathologic fracture）pathologic fracture（病的骨折）。骨折は6〜10歳が多く、低リン血症hypophosphatemia 低リン血症（hypophosphatemia）hypophosphatemia（低リン血症） で早まる）、McCune-Albright症候群McCune-Albright syndrome McCune-Albright症候群（McCune-Albright syndrome）McCune-Albright syndrome（McCune-Albright症候群） （色素斑pigmented macule色素斑（pigmented macule）pigmented macule（色素斑）・内分泌異常）、Mazabraud症候群（筋肉内intramuscular 筋肉内（intramuscular）intramuscular（筋肉内） 粘液腫 Myxoma粘液腫（Myxoma） Myxoma（粘液腫）、再発30%）。X線は、すりガラス状と大腿骨近位の羊飼いの杖変形 shepherd's crook deformity羊飼いの杖変形（shepherd's crook deformity） shepherd's crook deformity（羊飼いの杖変形）。
• 治療は症状と骨折の危険で決める。骨移植bone grafting 骨移植（bone grafting）bone grafting（骨移植） を詰める掻爬 curettage 掻爬（curettage） curettage（掻爬） は無効で勧めず、チタンtitanium チタン（titanium）titanium（チタン） 製の髄内釘 intramedullary nail 髄内釘（intramedullary nail） intramedullary nail（髄内釘） で架橋する。ビスホスホネートbisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates）bisphosphonates（ビスホスホネート） は持続する痛みに静注薬（経口は無効）で、骨の強さや病変の縮小は確立していない。悪性転化malignant transformation 悪性転化（malignant transformation）malignant transformation（悪性転化） は1%未満で、過剰な放射線の被曝 radiation exposure 被曝（radiation exposure） radiation exposure（被曝） を避ける。