Pathology · A/38
自己免疫疾患の病態機序
Pathomechanism of autoimmune diseases
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- Mechanism / 機序High-yield / ポイント
🧠 全体像：自己免疫は自己寛容Self-tolerance自己寛容（Self-tolerance）Self-tolerance（自己寛容）の喪失で起こり、中枢性寛容central tolerance中枢性寛容（central tolerance）central tolerance（中枢性寛容）（胸腺・骨髄での負の選択negative selection負の選択（negative selection）negative selection（負の選択））と末梢性寛容peripheral tolerance末梢性寛容（peripheral tolerance）peripheral tolerance（末梢性寛容）（アナジーAnergyアナジー（Anergy）Anergy（アナジー）・Treg・Fasアポトーシス）の両方が破られて初めて臨床的疾患に至る——分子擬態molecular mimicry分子擬態（molecular mimicry）molecular mimicry（分子擬態）やポリクローナルpolyclonalポリクローナル（polyclonal）polyclonal（ポリクローナル）活性化はその「破る」きっかけを説明する。
定義
自己免疫 は自己抗原autoantigen自己抗原（autoantigen）autoantigen（自己抗原）に対する免疫反応。自己抗原autoantigen自己抗原（autoantigen）autoantigen（自己抗原）は健常者にも存在し、細胞のターンオーバーや傷害（虚血・壊死）で生じる。中核となる病態機序は自己寛容Self-tolerance自己寛容（Self-tolerance）Self-tolerance（自己寛容）の喪失loss of self-tolerance喪失（loss of self-tolerance）loss of self-tolerance（喪失）。疾患は：
- 臓器特異的organ-specific臓器特異的（organ-specific）organ-specific（臓器特異的） — 1つの臓器・細胞型に対する反応 → 限局した傷害。
- 全身性 — 多くの抗原に対する多数の自己抗体を伴う多臓器疾患。
免疫寛容
自己寛容Self-tolerance自己寛容（Self-tolerance）Self-tolerance（自己寛容） ＝ 自己抗原autoantigen自己抗原（autoantigen）autoantigen（自己抗原）に対する免疫応答の欠如。2つの機構で維持される：
- 中枢性寛容central tolerance中枢性寛容（central tolerance）central tolerance（中枢性寛容） — 胸腺・骨髄での成熟過程における自己反応性T/Bリンパ球の除去。胸腺の抗原提示細胞antigen-presenting cell (APC)抗原提示細胞（antigen-presenting cell (APC)）antigen-presenting cell (APC)（抗原提示細胞）が自己MHC上に自己抗原autoantigen自己抗原（autoantigen）autoantigen（自己抗原）を提示 → 自己反応性の未熟T細胞はアポトーシス（負の選択negative selection負の選択（negative selection）negative selection（負の選択）・negative selection）。B細胞でも同様の編集。
- 末梢性寛容peripheral tolerance末梢性寛容（peripheral tolerance）peripheral tolerance（末梢性寛容） — 逃れた自己反応性細胞を排除：
- アナジーAnergyアナジー（Anergy）Anergy（アナジー） — 共刺激costimulation共刺激（costimulation）costimulation（共刺激）（例：B7）がないときの不活化。
- 制御性T細胞regulatory T cell (Treg)制御性T細胞（regulatory T cell (Treg)）regulatory T cell (Treg)（制御性T細胞）による抑制 — サイトカイン（IL-10、TGF-β）が自己反応性応答を抑制。
- 活性化誘導細胞死Activation-induced cell death活性化誘導細胞死（Activation-induced cell death）Activation-induced cell death（活性化誘導細胞死） — 反復刺激 → Fas/FasLによるアポトーシス。
寛容を破る機序
- 分子擬態molecular mimicry分子擬態（molecular mimicry）molecular mimicry（分子擬態） — 微生物エピトープが自己と交差反応cross-reactivity交差反応（cross-reactivity）cross-reactivity（交差反応）（例：溶連菌感染後Post-streptococcal溶連菌感染後（Post-streptococcal）Post-streptococcal（溶連菌感染後）のリウマチ性心疾患Rheumatic heart diseaseリウマチ性心疾患（Rheumatic heart disease）Rheumatic heart disease（リウマチ性心疾患））。
- T細胞アナジーAnergyアナジー（Anergy）Anergy（アナジー）の破綻 — 感染・壊死が抗原提示細胞antigen-presenting cell (APC)抗原提示細胞（antigen-presenting cell (APC)）antigen-presenting cell (APC)（抗原提示細胞）の共刺激costimulation共刺激（costimulation）costimulation（共刺激）分子を上昇 → T細胞活性化の増加。
- ポリクローナルpolyclonalポリクローナル（polyclonal）polyclonal（ポリクローナル）活性化（例：EBV）。
- 自己分子の修飾（薬物・ハプテンhaptenハプテン（hapten）hapten（ハプテン）、部分消化）→ 新生抗原neoantigen新生抗原（neoantigen）neoantigen（新生抗原）。
エフェクター機構と病原因子
組織傷害tissue injury組織傷害（tissue injury）tissue injury（組織傷害）は自己抗体（II型／III型過敏）とT細胞（IV型）が介在し、免疫複合体の沈着がよくみられる。Th1/Th17のサイトカイン（IFN-γ、IL-17）が慢性炎症を駆動し、Tregの調節不全が自己免疫を許す。
病原因子： 遺伝（家族集積familial aggregation家族集積（familial aggregation）familial aggregation（家族集積）、HLA関連、遺伝子多型genetic polymorphism遺伝子多型（genetic polymorphism）genetic polymorphism（遺伝子多型） — CTLA-4、PTPN22）、感染（抗原放出）、紫外線、喫煙（分子修飾）、性別（ホルモン性hormonalホルモン性（hormonal）hormonal（ホルモン性） — 女性優位）。
| 臓器特異的organ-specific臓器特異的（organ-specific）organ-specific（臓器特異的） | 全身性 |
|---|---|
| 自己免疫性溶血性貧血autoimmune hemolytic anemia (AIHA)自己免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia (AIHA)）autoimmune hemolytic anemia (AIHA)（自己免疫性溶血性貧血）、ITP、悪性貧血pernicious anemia悪性貧血（pernicious anemia）pernicious anemia（悪性貧血）、重症筋無力症、Graves病、Goodpasture、1型糖尿病、多発性硬化症multiple sclerosis多発性硬化症（multiple sclerosis）multiple sclerosis（多発性硬化症）、橋本病Hashimoto thyroiditis橋本病（Hashimoto thyroiditis）Hashimoto thyroiditis（橋本病）、クローン病Crohn disease, CDクローン病（Crohn disease, CD）Crohn disease, CD（クローン病） | SLE、関節リウマチ、全身性強皮症systemic sclerosis, SSc全身性強皮症（systemic sclerosis, SSc）systemic sclerosis, SSc（全身性強皮症）、Sjögren症候群Sjögren syndromeSjögren症候群（Sjögren syndrome）Sjögren syndrome（Sjögren症候群）、結節性多発動脈炎polyarteritis nodosa, PAN結節性多発動脈炎（polyarteritis nodosa, PAN）polyarteritis nodosa, PAN（結節性多発動脈炎）、炎症性筋疾患inflammatory myopathies炎症性筋疾患（inflammatory myopathies）inflammatory myopathies（炎症性筋疾患） |
💡 ポイント： 自己免疫 ＝ 自己寛容Self-tolerance自己寛容（Self-tolerance）Self-tolerance（自己寛容）の喪失。中枢性寛容central tolerance中枢性寛容（central tolerance）central tolerance（中枢性寛容） ＝ 胸腺・骨髄での負の選択negative selection負の選択（negative selection）negative selection（負の選択）、末梢性 ＝ アナジーAnergyアナジー（Anergy）Anergy（アナジー）、Treg抑制、Fasアポトーシス。寛容は分子擬態molecular mimicry分子擬態（molecular mimicry）molecular mimicry（分子擬態）、アナジーAnergyアナジー（Anergy）Anergy（アナジー）の破綻、ポリクローナルpolyclonalポリクローナル（polyclonal）polyclonal（ポリクローナル）活性化、分子修飾で破られる。リスク：HLA＋女性＋感染/紫外線/喫煙。エフェクター：自己抗体（II/III型）＋T細胞（IV型）。
まとめ
- 自己免疫の中核病態は自己寛容Self-tolerance自己寛容（Self-tolerance）Self-tolerance（自己寛容）の喪失であり、臓器特異的organ-specific臓器特異的（organ-specific）organ-specific（臓器特異的）疾患と全身性疾患に大別される。
- 中枢性寛容central tolerance中枢性寛容（central tolerance）central tolerance（中枢性寛容）は胸腺・骨髄での自己反応性リンパ球の負の選択negative selection負の選択（negative selection）negative selection（負の選択）、末梢性寛容peripheral tolerance末梢性寛容（peripheral tolerance）peripheral tolerance（末梢性寛容）はアナジーAnergyアナジー（Anergy）Anergy（アナジー）・Treg抑制・活性化誘導細胞死Activation-induced cell death活性化誘導細胞死（Activation-induced cell death）Activation-induced cell death（活性化誘導細胞死）で維持される。
- 寛容は分子擬態molecular mimicry分子擬態（molecular mimicry）molecular mimicry（分子擬態）、T細胞アナジーAnergyアナジー（Anergy）Anergy（アナジー）の破綻、ポリクローナルpolyclonalポリクローナル（polyclonal）polyclonal（ポリクローナル）活性化、自己分子の修飾で破られる。
- 病原因子はHLA関連の遺伝素因genetic predisposition遺伝素因（genetic predisposition）genetic predisposition（遺伝素因）、感染、紫外線、喫煙、女性であることが挙げられる。
- 組織傷害tissue injury組織傷害（tissue injury）tissue injury（組織傷害）は自己抗体（II型／III型過敏反応type III hypersensitivity reactionIII型過敏反応（type III hypersensitivity reaction）type III hypersensitivity reaction（III型過敏反応））とT細胞（IV型）が担い、Th1/Th17サイトカインが慢性炎症を駆動する。