Pathology · B/05
がん遺伝子の活性化（プロモーション）機構
Promotion mechanisms of oncogenes and role in carcinogenesis
- タグ
- Mechanism / 機序High-yield / ポイント
- 応用トピック
- 甲状腺結節と甲状腺癌外科的腫瘍学 II：治療の基本原則甲状腺腫瘍（症状・診断・治療）
🧠 全体像：癌遺伝子Oncogene癌遺伝子（Oncogene）Oncogene（癌遺伝子）はすべて「機能獲得gain of function機能獲得（gain of function）gain of function（機能獲得）・優性」という一点に集約される——点変異・転座・増幅のどの機序でも、片方の対立opposition対立（opposition）opposition（対立）遺伝子だけの変化で発癌シグナルを生むのに十分である。だからこそ標的治療targeted therapy標的治療（targeted therapy）targeted therapy（標的治療）は異常タンパク質そのものを狙える（イマチニブimatinibイマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ）、抗HER2抗体など）。
概念
- 癌原遺伝子Proto-oncogene癌原遺伝子（Proto-oncogene）Proto-oncogene（癌原遺伝子） — 増殖・細胞分裂cell division細胞分裂（cell division）cell division（細胞分裂）を促す正常遺伝子。
- 癌遺伝子Oncogene癌遺伝子（Oncogene）Oncogene（癌遺伝子） — 変異・過剰発現overexpression過剰発現（overexpression）overexpression（過剰発現）した癌原遺伝子Proto-oncogene癌原遺伝子（Proto-oncogene）Proto-oncogene（癌原遺伝子）で、発癌能をもつ。機能獲得gain of function機能獲得（gain of function）gain of function（機能獲得）を介し、優性（片方の対立opposition対立（opposition）opposition（対立）遺伝子で十分）。
- 遺伝子にはプロモーター（制御部）とエクソン（コード配列coding sequenceコード配列（coding sequence）coding sequence（コード配列））がある。
活性化の機序
| 機序 | 効果 | 例 |
|---|---|---|
| 点変異（コード配列coding sequenceコード配列（coding sequence）coding sequence（コード配列）） | プロモーター非依存的に構成的活性化constitutive activation構成的活性化（constitutive activation）constitutive activation（構成的活性化）したタンパク質 | RAS（MAPK/PI3K）、変異型mutant変異型（mutant）mutant（変異型）EGFR |
| 転座（プロモーターの入れ替え） | 強いプロモーターが過剰発現overexpression過剰発現（overexpression）overexpression（過剰発現）を駆動 | t(14;18) → BCL-2↑（濾胞性リンパ腫follicular lymphoma, FL濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma, FL）follicular lymphoma, FL（濾胞性リンパ腫））、t(8;14) → MYC↑（Burkitt） |
| 転座（融合遺伝子） | 新しい活性をもつハイブリッドhybridハイブリッド（hybrid）hybrid（ハイブリッド）タンパク質 | t(9;22) → BCR-ABL（CML） |
| 遺伝子増幅 | コピー数copy numberコピー数（copy number）copy number（コピー数）増加 → タンパク質増加 | HER2/ERBB2（乳癌）、N-MYC（神経芽腫Neuroblastoma神経芽腫（Neuroblastoma）Neuroblastoma（神経芽腫）） |
タンパク質機能別
- 増殖因子growth factor増殖因子（growth factor）growth factor（増殖因子）・受容体 — EGFR/HER2の増幅 → リガンド非依存的ligand-independentリガンド非依存的（ligand-independent）ligand-independent（リガンド非依存的）シグナル。治療は受容体を遮断（抗体）。
- シグナル伝達因子 — RASの点変異 → 構成的constitutive構成的（constitutive）constitutive（構成的）なMAPK/PI3K。BCR-ABLのABL（CML）→ 異常な細胞質チロシンキナーゼ＋アポトーシス障害（JAK-STAT、SRC、RASを活性化）。
- 転写因子 — MYC（Burkitt t(8;14)）→ 細胞周期への進入を増加。
- 細胞周期調節因子 — サイクリンDcyclin DサイクリンD（cyclin D）cyclin D（サイクリンD）1（CCND1）、t(11;14)によるマントル細胞リンパ腫 → G1→Sを推進propulsion推進（propulsion）propulsion（推進）。
- 抗アポトーシス — BCL-2（t(14;18)）→ Bax/Bakを遮断 → B細胞の生存延長 → リンパ節腫脹・骨髄浸潤bone marrow infiltration骨髄浸潤（bone marrow infiltration）bone marrow infiltration（骨髄浸潤）。
💡 ポイント： 癌原遺伝子Proto-oncogene癌原遺伝子（Proto-oncogene）Proto-oncogene（癌原遺伝子） → 癌遺伝子Oncogene癌遺伝子（Oncogene）Oncogene（癌遺伝子）への変化は点変異、転座（プロモーター入れ替え・融合）、増幅（機能獲得gain of function機能獲得（gain of function）gain of function（機能獲得）、優性）。古典例：RAS（点変異）、t(9;22) BCR-ABL（CML）、t(8;14) MYC（Burkitt）、t(14;18) BCL-2（濾胞性follicular濾胞性（follicular）follicular（濾胞性））、t(11;14) サイクリンDcyclin DサイクリンD（cyclin D）cyclin D（サイクリンD）1（マントル）、HER2増幅（乳癌）。
まとめ
- 癌原遺伝子Proto-oncogene癌原遺伝子（Proto-oncogene）Proto-oncogene（癌原遺伝子）から癌遺伝子Oncogene癌遺伝子（Oncogene）Oncogene（癌遺伝子）への変化は機能獲得gain of function機能獲得（gain of function）gain of function（機能獲得）型・優性で、片方の対立opposition対立（opposition）opposition（対立）遺伝子の異常だけで発癌能を持つ。
- 活性化機序は点変異（RAS、変異型mutant変異型（mutant）mutant（変異型）EGFR）、転座によるプロモーター入れ替え（BCL-2、MYC）、転座による融合遺伝子（BCR-ABL）、遺伝子増幅（HER2、MYC）の4つ。
- タンパク質機能別By protein functionタンパク質機能別（By protein function）By protein function（タンパク質機能別）に見ると、増殖因子growth factor増殖因子（growth factor）growth factor（増殖因子）・受容体（EGFR/HER2）、シグナル伝達因子（RAS、ABL）、転写因子MYC転写因子（MYC）MYC（転写因子）、細胞周期調節因子（サイクリンDcyclin DサイクリンD（cyclin D）cyclin D（サイクリンD）1）、抗アポトーシス因子BCL-2抗アポトーシス因子（BCL-2）BCL-2（抗アポトーシス因子）のいずれかに分類できる。
- 代表例：t(9;22) BCR-ABL→CML、t(8;14) MYC→Burkittリンパ腫Burkitt lymphomaBurkittリンパ腫（Burkitt lymphoma）Burkitt lymphoma（Burkittリンパ腫）、t(14;18) BCL-2→濾胞性リンパ腫follicular lymphoma, FL濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma, FL）follicular lymphoma, FL（濾胞性リンパ腫）、t(11;14) サイクリンDcyclin DサイクリンD（cyclin D）cyclin D（サイクリンD）1→マントル細胞リンパ腫mantle cell lymphomaマントル細胞リンパ腫（mantle cell lymphoma）mantle cell lymphoma（マントル細胞リンパ腫）、HER2増幅HER2 amplificationHER2増幅（HER2 amplification）HER2 amplification（HER2増幅）→乳癌。