Pathology · B/06
腫瘍抑制遺伝子の抑制機構と発癌における役割
Inhibitory mechanisms of tumor suppressor genes and role in carcinogenesis
- タグ
- Mechanism / 機序High-yield / ポイント
- 応用トピック
- 小児脳腫瘍と網膜芽細胞腫外科的腫瘍学 II：治療の基本原則大腸ポリープ・ポリポーシス症候群・憩室症の外科的側面
- 疾患
- Li-Fraumeni症候群神経線維腫症2型
🧠 全体像：腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子）は「ブレーキ」であり、癌遺伝子Oncogene癌遺伝子（Oncogene）Oncogene（癌遺伝子）（優性・1ヒットで足りる）と対照的に、機能を失わせるには両方の対立opposition対立（opposition）opposition（対立）遺伝子を潰す2ヒットが必要な劣性の関係にある。遺伝性癌で発症が早いのは、生まれつき1ヒット目を持っているぶん、残り1回のヒットだけで足りるからである。
概念
腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子） は増殖を抑制するタンパク質（「ブレーキ」）をコードする。癌遺伝子Oncogene癌遺伝子（Oncogene）Oncogene（癌遺伝子）と異なり細胞レベルCellular細胞レベル（Cellular）Cellular（細胞レベル）で劣性 — 機能が失われるには両方の対立opposition対立（opposition）opposition（対立）遺伝子が失われる必要がある（Knudsonの2ヒット仮説two-hit hypothesis2ヒット仮説（two-hit hypothesis）two-hit hypothesis（2ヒット仮説）、ヘテロ接合heterozygousヘテロ接合（heterozygous）heterozygous（ヘテロ接合）性の喪失・LOH）。
不活化の機序
- 片方の対立opposition対立（opposition）opposition（対立）遺伝子の欠失。
- 点変異 — ナンセンスnonsense (mutation)ナンセンス（nonsense (mutation)）nonsense (mutation)（ナンセンス）（停止）またはミスセンスmissense (mutation)ミスセンス（missense (mutation)）missense (mutation)（ミスセンス）。
- エピジェネティックepigeneticエピジェネティック（epigenetic）epigenetic（エピジェネティック）なサイレンシング — プロモーターの高メチル化hypermethylation高メチル化（hypermethylation）hypermethylation（高メチル化）。
- トランスドミナント（優性阻害dominant-negative effect優性阻害（dominant-negative effect）dominant-negative effect（優性阻害）・dominant-negative） — 変異タンパク質が正常タンパク質と複合体を作り不活化する。
- ハプロ不全haploinsufficiencyハプロ不全（haploinsufficiency）haploinsufficiency（ハプロ不全） — 1つの機能的対立opposition対立（opposition）opposition（対立）遺伝子ではタンパク質が不足する。
2つの遺伝経路
- 遺伝性癌 — 生殖細胞系列で1つの欠陥対立opposition対立（opposition）opposition（対立）遺伝子を継承 → 体細胞での「ヒット」は1回だけで足りる → より早期・多巣性の腫瘍。
- 散発sporadic散発（sporadic）sporadic（散発）性癌 — 2つの正常対立opposition対立（opposition）opposition（対立）遺伝子を継承 → 体細胞で2ヒットが必要。
主な例
| 遺伝子 | 正常機能 | 喪失 → 疾患 |
|---|---|---|
| RB | G1→Sチェックポイントcheckpointチェックポイント（checkpoint）checkpoint（チェックポイント）。低リン酸化型RbがE2Fに結合。サイクリンDcyclin DサイクリンD（cyclin D）cyclin D（サイクリンD）-CDK4がRbをリン酸化 → E2Fを放出 → S期へ | 網膜芽細胞腫retinoblastoma網膜芽細胞腫（retinoblastoma）retinoblastoma（網膜芽細胞腫）、乳癌、小細胞肺癌small cell lung cancer (SCLC)小細胞肺癌（small cell lung cancer (SCLC)）small cell lung cancer (SCLC)（小細胞肺癌）、膀胱癌bladder cancer膀胱癌（bladder cancer）bladder cancer（膀胱癌） |
| p53 | 「ゲノムの守護者」：DNA損傷 → p21 → 停止、GADD45 → 修復、Bax/PUMA → アポトーシス。非ストレス時はMDM2が抑制 | 癌の70%以上、Li-Fraumeni症候群Li-Fraumeni syndromeLi-Fraumeni症候群（Li-Fraumeni syndrome）Li-Fraumeni syndrome（Li-Fraumeni症候群）、HPV E6により不活化 |
| APC | 破壊複合体がβ-カテニンcateninカテニン（catenin）catenin（カテニン）を分解（Wntオフ） | β-カテニンcateninカテニン（catenin）catenin（カテニン）蓄積 → TCF → MYC/サイクリンDcyclin DサイクリンD（cyclin D）cyclin D（サイクリンD）1 → FAP・結腸の腺腫–癌シーケンスAdenoma-carcinoma sequence癌シーケンス（Adenoma-carcinoma sequence）Adenoma-carcinoma sequence（癌シーケンス） |
💡 ポイント： 腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子） ＝ ブレーキ、2ヒットが必要LOH必要（LOH）LOH（必要）。不活化：欠失、変異、プロモーター高メチル化promoter hypermethylationプロモーター高メチル化（promoter hypermethylation）promoter hypermethylation（プロモーター高メチル化）、優性阻害dominant-negative effect優性阻害（dominant-negative effect）dominant-negative effect（優性阻害）、ハプロ不全haploinsufficiencyハプロ不全（haploinsufficiency）haploinsufficiency（ハプロ不全）。RB（E2F/G1-S）、p53（最も多く変異、MDM2/p21/Bax）、APC（β-カテニンcateninカテニン（catenin）catenin（カテニン）/Wnt → FAP）。遺伝性 ＝ 1ヒットで足りる、散発sporadic散発（sporadic）sporadic（散発）性 ＝ 2ヒット。
まとめ
- 腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子）は増殖を抑制する「ブレーキ」で、癌遺伝子Oncogene癌遺伝子（Oncogene）Oncogene（癌遺伝子）と異なり細胞レベルCellular細胞レベル（Cellular）Cellular（細胞レベル）で劣性、機能喪失には両アレルの喪失（2ヒット）が必要。
- 不活化の機序は欠失、点変異、プロモーターの高メチル化hypermethylation高メチル化（hypermethylation）hypermethylation（高メチル化）、優性阻害dominant-negative effect優性阻害（dominant-negative effect）dominant-negative effect（優性阻害）（トランスドミナント）、ハプロ不全haploinsufficiencyハプロ不全（haploinsufficiency）haploinsufficiency（ハプロ不全）の5つ。
- 遺伝性癌は生殖細胞系列で1ヒット目を継承しているため体細胞での1回のヒットだけで足り、早期・多発性の腫瘍になる。散発sporadic散発（sporadic）sporadic（散発）性癌は体細胞で2ヒットが必要。
- 代表例はRB（E2F制御、G1→S）、p53（p21・GADD45・Bax/PUMAを介した停止・修復・アポトーシス、Li-Fraumeni症候群Li-Fraumeni syndromeLi-Fraumeni症候群（Li-Fraumeni syndrome）Li-Fraumeni syndrome（Li-Fraumeni症候群））、APC（β-カテニンcateninカテニン（catenin）catenin（カテニン）分解、FAP・大腸腺腫–癌シーケンスAdenoma-carcinoma sequence癌シーケンス（Adenoma-carcinoma sequence）Adenoma-carcinoma sequence（癌シーケンス））。