Pathophysiology · 2-31

腫瘍による二次的障害（2）：癌の全身的影響

Secondary disorders caused by tumors (2): systemic consequences

応用トピック: 小児がん治療の早期・晩期合併症
疾患: 悪液質
スコア: 修正Glasgow予後スコア

全身性炎症

mGPSmodified Glasgow Prognostic ScoremGPS（modified Glasgow Prognostic Score）modified Glasgow Prognostic Score（mGPS）（modified Glasgow Prognostic Score）：血清アルブミンserum albumin血清アルブミン（serum albumin）serum albumin（血清アルブミン）↓＋CRP↑ → 悪液質cachexia悪液質（cachexia）cachexia（悪液質）＆生存を予測。
原因:
- 腫瘍産生因子tumor-derived factors腫瘍産生因子（tumor-derived factors）tumor-derived factors（腫瘍産生因子）（MMP、IL-1-6、TNF-α、成長因子growth factor成長因子（growth factor）growth factor（成長因子） VEGF/PDGF/FGF、ケモカインchemokineケモカイン（chemokine）chemokine（ケモカイン））
- 肝の急性期蛋白CRP急性期蛋白（CRP）CRP（急性期蛋白）
- 腫瘍への免疫応答
- 骨髄抑制 → 感染
- 治療で死んだ腫瘍細胞のクリアランス

悪液質症候群

🧠 悪液質cachexia悪液質（cachexia）cachexia（悪液質）の燃費の悪さ: 腫瘍は嫌気性解糖anaerobic glycolysis嫌気性解糖（anaerobic glycolysis）anaerobic glycolysis（嫌気性解糖）で グルコース1個から ATP 2個しか作らない。大量のグルコースを奪うので血糖が下がり、肝が糖新生を回す → そのために筋（蛋白）と脂肪を分解する。これが痩せの代謝的本体。

定義: 過去6か月で体重 >5% 減少（BMI <20 kg/m² またはサルコペニアsarcopeniaサルコペニア（sarcopenia）sarcopenia（サルコペニア）があれば >2% 減少でも該当）。筋崩壊muscle breakdown筋崩壊（muscle breakdown）muscle breakdown（筋崩壊）（サルコペニアsarcopeniaサルコペニア（sarcopenia）sarcopenia（サルコペニア）— 骨格＋心筋）。±脂肪枯渇fat depletion脂肪枯渇（fat depletion）fat depletion（脂肪枯渇）。食欲不振anorexia食欲不振（anorexia）anorexia（食欲不振）。
全身性炎症Systemic Inflammation全身性炎症（Systemic Inflammation）Systemic Inflammation（全身性炎症）を伴う。BMI＋体重減少が生存を予測。
機序：食事摂取↓（CNS 駆動の食欲喪失）＋総エネルギー消費total energy expenditure (TEE)総エネルギー消費（total energy expenditure (TEE)）total energy expenditure (TEE)（総エネルギー消費）↑（炎症、異化catabolism異化（catabolism）catabolism（異化）↑）。

flowchart TD
  T["腫瘍：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anaerobic glycolysis'>嫌気性解糖</span>（2 ATP/グルコース）"] --> G["周囲細胞のグルコースを消費 → 血糖↓"]
  G --> GN["肝 糖新生"]
  GN --> PL["アミノ酸・グリセロール（glycerol）を使用 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='proteolysis'>蛋白分解</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lipolysis'>脂肪分解</span>を促進"]
  S["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor secretome'>腫瘍分泌物</span>：TNF-α（最強）→ IL-6/IL-1"] --> PL
  S --> BR["BBB通過 → β-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adrenergic receptor, adrenoceptor'>アドレナリン受容体</span>（β-adrenergic）経由 → 脂肪の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='browning'>ブラウニング</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='uncoupling'>脱共役</span>↑→熱）"]
  S --> CNS["IL-6/IL-1 が直接 食欲↓・IL-1→COX→PGE2 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='anorexigenic'>食欲減退性</span>"]

代謝機序metabolic mechanisms代謝機序（metabolic mechanisms）metabolic mechanisms（代謝機序）: 腫瘍の 嫌気性解糖anaerobic glycolysis嫌気性解糖（anaerobic glycolysis）anaerobic glycolysis（嫌気性解糖）（グルコース1個 → 2 ATP）→ 周囲細胞のグルコースを消費 → 血糖↓ → 肝 糖新生 → アミノ酸＋グリセロールを使用 → 蛋白分解proteolysis蛋白分解（proteolysis）proteolysis（蛋白分解）＋脂肪分解lipolysis脂肪分解（lipolysis）lipolysis（脂肪分解） を促進。
腫瘍分泌物tumor secretome腫瘍分泌物（tumor secretome）tumor secretome（腫瘍分泌物）: TNF-α（最強、→ IL-6、IL-1）→ 糖新生、脂肪分解lipolysis脂肪分解（lipolysis）lipolysis（脂肪分解）、蛋白分解proteolysis蛋白分解（proteolysis）proteolysis（蛋白分解）、CRP。BBB を通過 → β-アドレナリン受容体adrenergic receptor, adrenoceptorアドレナリン受容体（adrenergic receptor, adrenoceptor）adrenergic receptor, adrenoceptor（アドレナリン受容体）→ 脂肪の ブラウニングbrowningブラウニング（browning）browning（ブラウニング）（脱共役蛋白uncoupling protein脱共役蛋白（uncoupling protein）uncoupling protein（脱共役蛋白）↑ → 熱）。TGF-β ファミリー（ミオスタチンMyostatinミオスタチン（Myostatin）Myostatin（ミオスタチン）、アドレノメデュリンadrenomedullinアドレノメデュリン（adrenomedullin）adrenomedullin（アドレノメデュリン））→ 白色脂肪組織white adipose tissue (WAT)白色脂肪組織（white adipose tissue (WAT)）white adipose tissue (WAT)（白色脂肪組織）。
中枢神経系: IL-6/IL-1 が直接食欲↓。β-アドレナリン受容体adrenergic receptor, adrenoceptorアドレナリン受容体（adrenergic receptor, adrenoceptor）adrenergic receptor, adrenoceptor（アドレナリン受容体）は間接的。IL-1 → COX → PGE2 → 食欲減退性anorexigenic食欲減退性（anorexigenic）anorexigenic（食欲減退性）。

悪液質の治療

原因療法Causal原因療法（Causal）Causal（原因療法）:
- 腫瘍の除去（これなしに完全な回復は不可）
- 異化catabolism異化（catabolism）catabolism（異化）の抑制
- 炎症の軽減 — ステロイド（有効だが免疫抑制 → 緩和的palliative緩和的（palliative）palliative（緩和的）のみ）、NSAIDs（効果は劣るが癌進行なし）
対症療法:
- 食欲刺激薬appetite stimulant食欲刺激薬（appetite stimulant）appetite stimulant（食欲刺激薬）
- 液体栄養
- 運動/理学療法physiotherapy理学療法（physiotherapy）physiotherapy（理学療法）
- βブロッカー（部分的）
- 抗TNF-α薬（部分的）
- COX阻害薬（アスピリン/COX-2）

癌性疼痛

型	機序
侵害受容性nociceptive侵害受容性（nociceptive）nociceptive（侵害受容性）	腫瘍＋炎症細胞がメディエーター産生 → 神経終末を刺激 → 脳；神経終末からの血管拡張メディエーター
神経障害性neuropathic神経障害性（neuropathic）neuropathic（神経障害性）	神経の損傷/機能障害 — 腫瘍浸潤tumor invasion腫瘍浸潤（tumor invasion）tumor invasion（腫瘍浸潤）/圧迫、化学療法誘発末梢神経障害chemotherapy-induced peripheral neuropathy化学療法誘発末梢神経障害（chemotherapy-induced peripheral neuropathy）chemotherapy-induced peripheral neuropathy（化学療法誘発末梢神経障害）

治療 — WHO鎮痛ラダーWHO analgesic ladderWHO鎮痛ラダー（WHO analgesic ladder）WHO analgesic ladder（WHO鎮痛ラダー）（WHO analgesic ladder）:
- NSAIDs（アスピリン、パラセタモールparacetamolパラセタモール（paracetamol）paracetamol（パラセタモール）、イブプロフェンibuprofenイブプロフェン（ibuprofen）ibuprofen（イブプロフェン）、COX-2）
- 弱オピオイドweak opioids弱オピオイド（weak opioids）weak opioids（弱オピオイド）（コデインcodeineコデイン（codeine）codeine（コデイン）、トラマドールtramadolトラマドール（tramadol）tramadol（トラマドール））
- 強オピオイドstrong opioids強オピオイド（strong opioids）strong opioids（強オピオイド）（モルヒネ、フェンタニルfentanylフェンタニル（fentanyl）fentanyl（フェンタニル））— オピオイドは緩和的palliative緩和的（palliative）palliative（緩和的）。
⚠️ 現行のWHOがん疼痛ガイドラインは、3段階を必ず順に上がることを求めない。痛みの強さと臨床状況clinical setting臨床状況（clinical setting）clinical setting（臨床状況）に応じて非オピオイド・弱オピオイドweak opioids弱オピオイド（weak opioids）weak opioids（弱オピオイド）・強オピオイドstrong opioids強オピオイド（strong opioids）strong opioids（強オピオイド）のいずれからでも開始してよく、中等度〜高度の痛みでは弱オピオイドweak opioids弱オピオイド（weak opioids）weak opioids（弱オピオイド）を飛ばして低用量の強オピオイドstrong opioids強オピオイド（strong opioids）strong opioids（強オピオイド）を選ぶことができる。