ピシバニール

🧠 全体像：OK-432（ピシバニールPicibanilピシバニール（Picibanil）Picibanil（ピシバニール））は、Streptococcus pyogenes（A群溶血性連鎖球菌group A streptococcusA群溶血性連鎖球菌（group A streptococcus）group A streptococcus（A群溶血性連鎖球菌））Su株をペニシリンG benzylpenicillin ペニシリンG（benzylpenicillin） benzylpenicillin（ペニシリンG） で処理した凍結乾燥 lyophilization 凍結乾燥（lyophilization） lyophilization（凍結乾燥） 製剤であり、抗腫瘍薬antineoplastic drug 抗腫瘍薬（antineoplastic drug）antineoplastic drug（抗腫瘍薬） でも抗菌薬でもなく免疫賦活薬immunostimulant免疫賦活薬（immunostimulant）immunostimulant（免疫賦活薬）・硬化療法sclerotherapy 硬化療法（sclerotherapy）sclerotherapy（硬化療法） 薬として使う。嚢胞内に注入すると局所の炎症反応を強く誘導し、続くサイトカイン産生と内皮細胞の透過性亢進によってリンパ液 lymph リンパ液（lymph） lymph（リンパ液） の排出が促され、管腔が縮小する¹——これがリンパ管奇形lymphatic malformationリンパ管奇形（lymphatic malformation）lymphatic malformation（リンパ管奇形）（リンパ管腫Lymphangiomaリンパ管腫（Lymphangioma）Lymphangioma（リンパ管腫））への効き方である。大嚢胞性macrocystic 大嚢胞性（macrocystic）macrocystic（大嚢胞性） 病変によく効き、微小嚢胞性microcystic 微小嚢胞性（microcystic）microcystic（微小嚢胞性） 病変には効きにくいという効果の分かれ方が臨床上の最重要ポイント Key principles 重要ポイント（Key principles） Key principles（重要ポイント） で、これは薬理作用 pharmacological action 薬理作用（pharmacological action） pharmacological action（薬理作用） そのものより「注入した薬液が病変内にとどまり広範囲の嚢胞壁に接触できるかどうか」という物理的な構造の違いで説明される。製剤がベンジルペニシリン benzylpenicillin ベンジルペニシリン（benzylpenicillin） benzylpenicillin（ベンジルペニシリン） を添加剤として含有するため、⚠️ ベンジルペニシリンbenzylpenicillin ベンジルペニシリン（benzylpenicillin）benzylpenicillin（ベンジルペニシリン） によるショックの既往は禁忌、ペニシリン系penicillinsペニシリン系（penicillins）penicillins（ペニシリン系）・セフェム系cephem セフェム系（cephem）cephem（セフェム系） への過敏症の既往は慎重投与の対象になる¹。

⚠️ 日本の電子添文が一次資料である。 OK-432（ピシバニールPicibanilピシバニール（Picibanil）Picibanil（ピシバニール））は日本で開発・承認された製剤で、以下の適応・用法・禁忌はすべて日本の電子添文の記載である¹。米国・EUEU（European Union）で承認されているかはここでは確認していないので、「世界的に第一選択」といった国をまたぐ断定はできない。

薬効群の中での位置づけ

同じ「腫瘍・嚢胞性病変に薬液を局所注入する」薬でも、OK-432は抗腫瘍薬 antineoplastic drug 抗腫瘍薬（antineoplastic drug） antineoplastic drug（抗腫瘍薬） ではなく免疫賦活 immunostimulation免疫賦活（immunostimulation） immunostimulation（免疫賦活）・硬化療法sclerotherapy 硬化療法（sclerotherapy）sclerotherapy（硬化療法） 薬という点で他の細胞傷害性薬 cytotoxic agent 細胞傷害性薬（cytotoxic agent） cytotoxic agent（細胞傷害性薬） 剤と一線を画す。

⭐ OK-432は「病変を殺す」薬ではなく「炎症を起こして治す」薬である。 抗腫瘍薬antineoplastic drug 抗腫瘍薬（antineoplastic drug）antineoplastic drug（抗腫瘍薬） のようにDNADNA（deoxyribonucleic acid）や細胞分裂 cell division 細胞分裂（cell division） cell division（細胞分裂） を標的にするのではなく、細菌成分による強い局所炎症反応を意図的 intentional 意図的（intentional） intentional（意図的） に誘導し、その結果として嚢胞を縮小させる。

機序

flowchart TD
    A["OK-432を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lymphatic malformation'>リンパ管奇形</span>の嚢胞内へ局所注入"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='group A streptococcus'>A群溶血性連鎖球菌</span>由来の菌体成分が<br>局所の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='immune cell'>免疫細胞</span>を強く刺激"]
    B --> C["炎症反応の惹起と<br>マクロファージ等の誘導"]
    C --> D["内皮細胞の透過性亢進作用をもつ<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumour necrosis factor'>TNF</span>等のサイトカイン産生"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lymph'>リンパ液</span>の排出が促進される"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cystic space'>嚢胞腔</span>が縮小・消退"]
    G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='macrocystic'>大嚢胞性</span>病変：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='unilocular'>単房性</span>〜<span class='jp-term jp-term-diagram' title='multilocular'>多房性</span>の<br>大きな嚢胞に薬液が広く接触"] --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='response rate'>奏効率</span>が高い"]
    I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='microcystic'>微小嚢胞性</span>病変：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='spongiform (appearance)'>スポンジ状</span>の<br>小嚢胞に薬液が均等に届きにくい"] --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='response rate'>奏効率</span>が下がる"]

💡 電子添文が述べている機序は「線維化で潰す」ではなく「リンパ液lymph リンパ液（lymph）lymph（リンパ液） を排出させて管腔を縮める」である。 18.1.3 は、局所投与topical (local) administration 局所投与（topical (local) administration）topical (local) administration（局所投与） による炎症反応の惹起に続いてマクロファージ等が誘導され、内皮細胞の透過性亢進作用をもつTNFTNF（tumour necrosis factor）等のサイトカインが産生されることでリンパ液lymph リンパ液（lymph）lymph（リンパ液） の排出が促進され管腔が縮小する、と記載している¹。硬化療法sclerotherapy 硬化療法（sclerotherapy）sclerotherapy（硬化療法） 一般で語られる「炎症→線維化→閉塞」という説明とは力点が違うので、機序を書くときは混ぜない。

💡 効果の差は薬理作用 pharmacological action 薬理作用（pharmacological action） pharmacological action（薬理作用） の強弱ではなく、注入した薬液が病変内でどれだけ広く接触できるかという物理的な条件で決まる。 大嚢胞性macrocystic 大嚢胞性（macrocystic）macrocystic（大嚢胞性） 病変は単房性 unilocular 単房性（unilocular） unilocular（単房性） 〜多房性 multilocular 多房性（multilocular） multilocular（多房性） の大きな腔があるため注入した薬液が嚢胞壁全体に接触しやすいが、微小嚢胞性microcystic 微小嚢胞性（microcystic）microcystic（微小嚢胞性） 病変はスポンジ状 spongiform (appearance) スポンジ状（spongiform (appearance)） spongiform (appearance)（スポンジ状） の小嚢胞が集簇 aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates) 集簇（aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)） aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)（集簇） しており薬液が均等に行き渡りにくい。11研究352例のメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） でも、OK-432の奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） は大嚢胞性 macrocystic 大嚢胞性（macrocystic） macrocystic（大嚢胞性） 病変で微小嚢胞性 microcystic 微小嚢胞性（microcystic） microcystic（微小嚢胞性） 病変より有意に高かった（相対リスクrelative risk, RR 相対リスク（relative risk, RR）relative risk, RR（相対リスク） 1.51、95%信頼区間1.298-1.764）²。

⚠️ この1.51は無作為化比較試験 randomized controlled trial (RCT) 無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)） randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験） ではなく観察研究11本の統合値で、異質性heterogeneity 異質性（heterogeneity）heterogeneity（異質性） も中等度（I²=51.2%）である。 さらに組入れ論文で「大嚢胞性macrocystic大嚢胞性（macrocystic）macrocystic（大嚢胞性）」の定義そのものが割れており、6論文は径2 cm超、5論文は径1 cm超を大嚢胞性 macrocystic 大嚢胞性（macrocystic） macrocystic（大嚢胞性） としている。著者は径1 cm超で分類した5論文だけの部分集団でも有意差が残ること（相対リスクrelative risk, RR 相対リスク（relative risk, RR）relative risk, RR（相対リスク） 1.37、95%信頼区間1.04-1.80）を示したうえで、径1 cm超の病変にOK-432を用いるべきと結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） している²。「大嚢胞性macrocystic 大嚢胞性（macrocystic）macrocystic（大嚢胞性） か微小嚢胞性 microcystic 微小嚢胞性（microcystic） microcystic（微小嚢胞性） か」を判定するときは、どのカットオフ cut-off カットオフ（cut-off） cut-off（カットオフ） の話かを確かめる。

適応

日本の電子添文が掲げる効能又は効果は次の4つで、それぞれに限定語が付いている¹。

⚠️ 「胃癌・肺癌に延命効果がある」と縮めて書かない。 承認されているのは手術例の胃癌と原発性肺癌で、しかも化学療法との併用としてである¹。

用法・用量

用法・用量は適応ごとに書き分けられている。平坦化すると投与量が1桁変わる¹。

• ⚠️ 同日内に同一患者に対し、2経路による投与は行わない¹。
• 癌性胸・腹水と頭頸部癌 head and neck cancer頭頸部癌（head and neck cancer） head and neck cancer（頭頸部癌）・甲状腺癌thyroid cancer 甲状腺癌（thyroid cancer）thyroid cancer（甲状腺癌） では、発熱などの感受性に個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） があるため少量投与から始めて漸増することが望ましいとされている¹。

禁忌・注意

• 禁忌は2項目だけである：①本剤によるショックの既往歴のある患者、②ベンジルペニシリン benzylpenicillin ベンジルペニシリン（benzylpenicillin） benzylpenicillin（ベンジルペニシリン） によるショックの既往歴のある患者（本剤はベンジルペニシリン benzylpenicillin ベンジルペニシリン（benzylpenicillin） benzylpenicillin（ベンジルペニシリン） を含有している）¹
• ⚠️ 「ペニシリンアレルギー＝禁忌」ではない。 ペニシリン系penicillins ペニシリン系（penicillins）penicillins（ペニシリン系） 抗生物質 antibiotics 抗生物質（antibiotics） antibiotics（抗生物質） への過敏症の既往（9.1.1）、セフェム系cephem セフェム系（cephem）cephem（セフェム系） 抗生物質 antibiotics 抗生物質（antibiotics） antibiotics（抗生物質） への過敏症の既往（9.1.2）、本人・家族のアレルギー体質（9.1.3）は、禁忌ではなく特定の背景を有する患者に置かれている。禁忌に上がるのはショックの既往である¹
• ⚠️ ショック・アナフィラキシーを確実に予知する方法はない。 電子添文は、事前の十分な問診 medical interview (history-taking) 問診（medical interview (history-taking)） medical interview (history-taking)（問診） （ベンジルペニシリンbenzylpenicillin ベンジルペニシリン（benzylpenicillin）benzylpenicillin（ベンジルペニシリン） を含有するので抗生物質 antibiotics 抗生物質（antibiotics） antibiotics（抗生物質） 等によるアレルギー歴は必ず確認する）、救急処置のとれる準備、投与開始から終了後までの安静・観察、休薬drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬） 後に再開する場合は少量から、の4点を求めている¹
• ⚠️ 局所又は漿膜腔 serous cavity 漿膜腔（serous cavity） serous cavity（漿膜腔） 内への大量投与で、1〜数時間後の遅発性ショックが報告されている。 投与直後に問題がなくても観察を打ち切らない¹
• ⚠️ 発熱・局所腫脹は必発に近い高頻度の反応である。 リンパ管腫Lymphangioma リンパ管腫（Lymphangioma）Lymphangioma（リンパ管腫） への投与では腫脹79.3%、発熱86.1%と報告されており、これは失敗ではなく意図した炎症反応の表れである¹
• ⚠️ 気道近傍の病変では、炎症による腫脹が気道閉塞を起こしうる。 電子添文は、投与後の腫脹により注射部位（特に頸部）によっては気管圧迫・喘鳴の可能性があるため、投与量は必要最小限度にとどめ経過観察を十分行うよう求めている¹
• 重大な副作用はアナフィラキシーを含むショック、間質性肺炎interstitial pneumonia間質性肺炎（interstitial pneumonia）interstitial pneumonia（間質性肺炎）（発現・増悪とも）、急性腎障害acute kidney injury, AKI急性腎障害（acute kidney injury, AKI）acute kidney injury, AKI（急性腎障害）の3項目で、いずれも頻度不明である¹
• 心疾患の疑いのある患者・腎機能障害renal impairment 腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害） 患者は、動物で大量長期投与時に溶連菌感染症類似の所見（心障害・腎障害・アミロイドーシスamyloidosisアミロイドーシス（amyloidosis）amyloidosis（アミロイドーシス））がみられていることから注意が要る¹

副作用

⚠️ 頻度は適応ごとに別に集計されている。 電子添文の注記では、下表の百分率は注1＝リンパ管腫Lymphangiomaリンパ管腫（Lymphangioma）Lymphangioma（リンパ管腫）、注2＝悪性腫瘍での値である。発熱はリンパ管腫 Lymphangioma リンパ管腫（Lymphangioma） Lymphangioma（リンパ管腫） で86.1%、悪性腫瘍では23.1%と4倍近く違う¹。

注1）リンパ管腫 Lymphangiomaリンパ管腫（Lymphangioma） Lymphangioma（リンパ管腫）　注2）悪性腫瘍

• 投与手技に関連する注意：気道近傍病変での吸気性喘鳴inspiratory stridor吸気性喘鳴（inspiratory stridor）inspiratory stridor（吸気性喘鳴）・気管圧迫（14.2.3）¹
• 重大な副作用（いずれも頻度不明）：ショック・アナフィラキシー、間質性肺炎interstitial pneumonia間質性肺炎（interstitial pneumonia）interstitial pneumonia（間質性肺炎）、急性腎障害acute kidney injury, AKI急性腎障害（acute kidney injury, AKI）acute kidney injury, AKI（急性腎障害）¹

まとめ

• OK-432（ピシバニールPicibanilピシバニール（Picibanil）Picibanil（ピシバニール））はA群溶血性連鎖球菌group A streptococcus A群溶血性連鎖球菌（group A streptococcus）group A streptococcus（A群溶血性連鎖球菌） Su株をペニシリン処理した凍結乾燥 lyophilization 凍結乾燥（lyophilization） lyophilization（凍結乾燥） 製剤で、抗腫瘍薬antineoplastic drug 抗腫瘍薬（antineoplastic drug）antineoplastic drug（抗腫瘍薬） ではなく免疫賦活薬 immunostimulant免疫賦活薬（immunostimulant） immunostimulant（免疫賦活薬）・硬化療法sclerotherapy 硬化療法（sclerotherapy）sclerotherapy（硬化療法） 薬として使う。日本で承認された製剤であり、以下はすべて日本の電子添文の記載である¹。
• リンパ管奇形lymphatic malformationリンパ管奇形（lymphatic malformation）lymphatic malformation（リンパ管奇形）の嚢胞内注入で局所の炎症反応を起こし、TNF等のサイトカインによる内皮透過性 endothelial permeability 内皮透過性（endothelial permeability） endothelial permeability（内皮透過性） 亢進を介してリンパ液lymph リンパ液（lymph）lymph（リンパ液） の排出が促進され管腔が縮小する。臨床的には大嚢胞性macrocystic 大嚢胞性（macrocystic）macrocystic（大嚢胞性） 病変によく効き微小嚢胞性 microcystic 微小嚢胞性（microcystic） microcystic（微小嚢胞性） 病変には効きにくい（観察研究11本の統合で相対リスク relative risk, RR 相対リスク（relative risk, RR） relative risk, RR（相対リスク） 1.51）。
• 他に癌性胸水・腹水の減少（漿膜腔serous cavity 漿膜腔（serous cavity）serous cavity（漿膜腔） 内投与）、他剤無効の頭頸部癌 head and neck cancer頭頸部癌（head and neck cancer） head and neck cancer（頭頸部癌）・甲状腺癌thyroid cancer 甲状腺癌（thyroid cancer）thyroid cancer（甲状腺癌） （腫瘍内注入）、手術例の胃癌・原発性肺癌における化学療法併用での延命に適応がある。用法・用量は適応ごとに別で、1桁違う。
• ⚠️ 禁忌は「本剤またはベンジルペニシリン benzylpenicillin ベンジルペニシリン（benzylpenicillin） benzylpenicillin（ベンジルペニシリン） によるショックの既往」の2項目であり、ペニシリン系penicillinsペニシリン系（penicillins）penicillins（ペニシリン系）・セフェム系cephem セフェム系（cephem）cephem（セフェム系） への過敏症の既往は特定の背景を有する患者の側に置かれている。発熱・局所腫脹は必発に近い反応で、気道近傍の病変では腫脹が気管圧迫・喘鳴を起こしうるため投与量を必要最小限度にとどめる。大量投与では1〜数時間後の遅発性ショックの報告がある。