ヒト精巣上体蛋白4

🧠 全体像：HE4（ヒト精巣上体蛋白4）はWFDC2遺伝子がコードする分泌糖蛋白secreted glycoprotein分泌糖蛋白（secreted glycoprotein）secreted glycoprotein（分泌糖蛋白）で、CA-125とセットで初めて意味を持つ検査値Labs検査値（Labs）Labs（検査値）である。単独の役割は「CA-125が偽陽性になりやすい良性疾患で上がりにくいこと」に尽き、それ自体を無症状スクリーニングや単独診断に使う根拠はない。かつCA-125の弱点（早期癌・粘液性癌mucinous carcinoma粘液性癌（mucinous carcinoma）mucinous carcinoma（粘液性癌）での偽陰性）をHE4も共有しており、閉経状態を加えたROMAという組み合わせでのみ本来の価値が出る。

何を測っているか

WFDC2遺伝子がコードする分泌糖蛋白secreted glycoprotein分泌糖蛋白（secreted glycoprotein）secreted glycoprotein（分泌糖蛋白）で、もともと精巣上体上皮で同定されたためこの名がある。正常組織でも気道・生殖器の上皮に発現するが、量として目立つのは漿液性・類内膜型Endometrioid類内膜型（Endometrioid）Endometrioid（類内膜型）の卵巣癌での強い過剰発現overexpression過剰発現（overexpression）overexpression（過剰発現）である。血中を循環し、主に腎から排泄される。

flowchart TD
    A["WFDC2遺伝子"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='secreted glycoprotein'>分泌糖蛋白</span>HE4を産生"]
    B --> C["精巣上体上皮で最初に同定<br>正常でも気道・生殖器の上皮に発現"]
    C --> D["漿液性・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Endometrioid'>類内膜型</span>の卵巣癌で<br>強く<span class='jp-term jp-term-diagram' title='overexpression'>過剰発現</span>"]
    D --> E["血中へ放出されHE4として測定"]
    F["腎機能低下（eGFR低下）<br>加齢・閉経後・喫煙・心不全・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pulmonary fibrosis'>肺線維化</span>"] --> G["腎からの排泄低下・非腫瘍性の産生増加"]
    G --> H["腫瘍が無くてもHE4が上昇<br>（腎機能を確認せず解釈しない理由）"]

主に腎から排泄されるという代謝経路が、後述する「腎機能低下で偽高値falsely elevated (value)偽高値（falsely elevated (value)）falsely elevated (value)（偽高値）になる」という最大の落とし穴の構造的な理由である。

基準値と単位

ROMAはHE4・CA-125実測値・閉経状態を回帰式regression equation回帰式（regression equation）regression equation（回帰式）に入れて予測確率predictive probability予測確率（predictive probability）predictive probability（予測確率）（PP、%）に変換し、閾値と比較して高リスク・低リスクに分ける。アッセイの添付文書は特異度75%を確保するカットオフcut-offカットオフ（cut-off）cut-off（カットオフ）として閉経前12.5%・閉経後14.4%を提示しているが¹、この値を検証した論文自身が自コホートのROC解析receiver operating characteristic analysisROC解析（receiver operating characteristic analysis）receiver operating characteristic analysis（ROC解析）で導いた最良カットオフcut-offカットオフ（cut-off）cut-off（カットオフ）は閉経前16.6%・閉経後35.9%であり、添付文書の値と大きく異なった¹。アッセイの版・施設によって回帰式regression equation回帰式（regression equation）regression equation（回帰式）・カットオフcut-offカットオフ（cut-off）cut-off（カットオフ）が異なるため、この数値をそのまま別の測定系に当てはめない。

高値の意味

低値の意味

低値そのものに確立された臨床的意義はない。HE4が正常であることは、粘液性癌mucinous carcinoma粘液性癌（mucinous carcinoma）mucinous carcinoma（粘液性癌）・明細胞癌clear cell carcinoma明細胞癌（clear cell carcinoma）clear cell carcinoma（明細胞癌）・胚細胞腫瘍germ cell tumour胚細胞腫瘍（germ cell tumour）germ cell tumour（胚細胞腫瘍）など元来HE4を高発現しない組織型を除外する根拠にならない（詳細は次節）。

測定上の注意

• CA-125と比べた最大の利点は、子宮内膜症endometriosis子宮内膜症（endometriosis）endometriosis（子宮内膜症）・子宮筋腫uterine fibroids (leiomyoma)子宮筋腫（uterine fibroids (leiomyoma)）uterine fibroids (leiomyoma)（子宮筋腫）・骨盤内炎症性疾患pelvic inflammatory disease, PID骨盤内炎症性疾患（pelvic inflammatory disease, PID）pelvic inflammatory disease, PID（骨盤内炎症性疾患）・月経・妊娠で上がりにくいことである。CA-125はこれらの良性疾患で偽陽性になりやすく、とくに閉経前女性で特異度が落ちる（子宮内膜症endometriosis子宮内膜症（endometriosis）endometriosis（子宮内膜症）など）。HE4は体腔上皮Coelomic epithelium体腔上皮（Coelomic epithelium）Coelomic epithelium（体腔上皮）の刺激そのものには反応しにくいため、この種の偽陽性が少ない。
• ⚠️ 腎機能低下があると偽高値falsely elevated (value)偽高値（falsely elevated (value)）falsely elevated (value)（偽高値）になる。 eGFRの段階が進むほどHE4が上昇し、eGFRとの間に明確な逆相関がある²。eGFRを確認せずにHE4単独で腫瘍の有無を判断しない。
• ⚠️ 粘液性癌mucinous carcinoma粘液性癌（mucinous carcinoma）mucinous carcinoma（粘液性癌）・明細胞癌clear cell carcinoma明細胞癌（clear cell carcinoma）clear cell carcinoma（明細胞癌）・胚細胞腫瘍germ cell tumour胚細胞腫瘍（germ cell tumour）germ cell tumour（胚細胞腫瘍）では感度が低い。 粘液性癌mucinous carcinoma粘液性癌（mucinous carcinoma）mucinous carcinoma（粘液性癌）はHE4を高発現する漿液性型serous subtype漿液性型（serous subtype）serous subtype（漿液性型）とは由来が異なり上昇しにくく¹、明細胞癌clear cell carcinoma明細胞癌（clear cell carcinoma）clear cell carcinoma（明細胞癌）・胚細胞腫瘍germ cell tumour胚細胞腫瘍（germ cell tumour）germ cell tumour（胚細胞腫瘍）も同様にHE4を高発現しない組織型である。若年女性の卵巣腫瘤でHE4が正常でも悪性を除外したことにはならない。
• 単独では使わない。 RMIとは別に、HE4・CA-125実測値・閉経状態を組み合わせたROMAとして用いるのが前提であり、<a href=“/scores/o-rads-us” class=“wikilink” data-goes-to=“O-RADS USOvarian-Adnexal Reporting and Data System UltrasoundO-RADS US（Ovarian-Adnexal Reporting and Data System Ultrasound）Ovarian-Adnexal Reporting and Data System Ultrasound（O-RADS US）”>O-RADSOvarian-Adnexal Imaging Reporting and Data SystemO-RADS（Ovarian-Adnexal Imaging Reporting and Data System）Ovarian-Adnexal Imaging Reporting and Data System（O-RADS）など画像に基づく形態評価と併用する。
• ⚠️ 無症状女性への卵巣癌スクリーニングに使わない。 平均リスクで無症状の女性における腫瘍マーカーtumor markers腫瘍マーカー（tumor markers）tumor markers（腫瘍マーカー）での早期発見は死亡率低下が証明されておらず、偽陽性による侵襲的検査の害がある³。症状がある患者や既知の付属器腫瘤adnexal mass付属器腫瘤（adnexal mass）adnexal mass（付属器腫瘤）がある患者でのリスク層別化risk stratificationリスク層別化（risk stratification）risk stratification（リスク層別化）・専門医紹介の判断が用途である。

経時変化とモニタリング

治療前のHE4は個々の患者のベースラインとして使える。ただし卵巣癌の術後サーベイランスpostoperative surveillance術後サーベイランス（postoperative surveillance）postoperative surveillance（術後サーベイランス）におけるHE4の位置づけは、CA-125と比べてまだ確立していない。データは限られるが、HE4がCA-125と独立に再発を予測しうるという報告があり、両者を併用すると精度が上がる可能性が示唆される一方、この役割を確認するための多施設研究が進行中の段階にある⁴。単回値より、CA-125と並べた推移を見る。

まとめ

• HE4はWFDC2由来の分泌糖蛋白secreted glycoprotein分泌糖蛋白（secreted glycoprotein）secreted glycoprotein（分泌糖蛋白）で、精巣上体上皮で最初に同定されたが、漿液性・類内膜型Endometrioid類内膜型（Endometrioid）Endometrioid（類内膜型）の卵巣癌で強く過剰発現overexpression過剰発現（overexpression）overexpression（過剰発現）し、主に腎から排泄される。
• pmol/Lで報告され、アッセイ・閉経状態・年齢でカットオフcut-offカットオフ（cut-off）cut-off（カットオフ）が異なるため単一の基準値baseline / reference value基準値（baseline / reference value）baseline / reference value（基準値）はなく、施設の測定系に従う。
• CA-125最大の弱点である子宮内膜症endometriosis子宮内膜症（endometriosis）endometriosis（子宮内膜症）・筋腫・PID・月経・妊娠での偽陽性が少ない一方、腎機能低下では偽高値falsely elevated (value)偽高値（falsely elevated (value)）falsely elevated (value)（偽高値）になり、粘液性癌mucinous carcinoma粘液性癌（mucinous carcinoma）mucinous carcinoma（粘液性癌）・明細胞癌clear cell carcinoma明細胞癌（clear cell carcinoma）clear cell carcinoma（明細胞癌）・胚細胞腫瘍germ cell tumour胚細胞腫瘍（germ cell tumour）germ cell tumour（胚細胞腫瘍）では感度が低い。
• 単独では使わず、HE4・CA-125・閉経状態を組み合わせたROMAとして、O-RADSOvarian-Adnexal Imaging Reporting and Data SystemO-RADS（Ovarian-Adnexal Imaging Reporting and Data System）Ovarian-Adnexal Imaging Reporting and Data System（O-RADS）など画像評価と併用する。
• 無症状女性への卵巣癌スクリーニングには使わない。症状のある患者・既知の付属器腫瘤adnexal mass付属器腫瘤（adnexal mass）adnexal mass（付属器腫瘤）がある患者でのリスク層別化risk stratificationリスク層別化（risk stratification）risk stratification（リスク層別化）・専門医紹介の判断に用いる。
• 術後サーベイランスpostoperative surveillance術後サーベイランス（postoperative surveillance）postoperative surveillance（術後サーベイランス）での役割はCA-125単独より投機的で、確立した推奨ではない。