過敏症 II〜IV

🧠 このセミナーの締めくくりは「ペニシリン1剤だけでI〜IV型すべてを再現できる」という一例に集約される。 同じ薬物でも、結合する抗体クラス（IgE・IgG・IgM）と標的（可溶性・細胞表面・免疫複合体・T細胞認識cell recognition細胞認識（cell recognition）cell recognition（細胞認識））が違うだけで、アナフィラキシー（I型）・溶血性貧血（II型）・血清病serum sickness血清病（serum sickness）serum sickness（血清病）（III型）・接触性皮膚炎（IV型）という全く異なる4つの臨床像を引き起こしうる——過敏反応の分類が「原因物質causative agent原因物質（causative agent）causative agent（原因物質）」ではなく「免疫学的機序immunological mechanisms免疫学的機序（immunological mechanisms）immunological mechanisms（免疫学的機序）」に基づいていることを、これほど鮮やかに示す例はない。

II型過敏反応：細胞傷害型（続き）

抗原の起源による分類

薬物誘発性II型の機序：薬物分子（例：ペニシリン）が細胞表面タンパクを修飾し、免疫系がそれを異物として認識する。

Coombs試験：直接法 vs 間接法

💡 直接クームス試験direct Coombs test直接クームス試験（direct Coombs test）direct Coombs test（直接クームス試験）陽性は「すでに攻撃を受けている」ことを、間接クームス試験indirect Coombs test間接クームス試験（indirect Coombs test）indirect Coombs test（間接クームス試験）は「攻撃する武器を持っている」ことを示す。 直接試験陽性は例えば薬物により修飾された赤血球表面タンパクへの抗体の存在を示す。判定は4+（全赤血球が抗体で覆われている）から陰性（抗体が結合した赤血球なし）までの段階評価で行う。間接試験は妊婦・移植レシピエントtransplant recipient移植レシピエント（transplant recipient）transplant recipient（移植レシピエント）の血清を用い、赤血球抗原に対する抗体の存在を調べる（胎児赤芽球症erythroblastosis fetalis胎児赤芽球症（erythroblastosis fetalis）erythroblastosis fetalis（胎児赤芽球症）の予防目的）。

Rh同種免疫感作の機序

flowchart TD
  A["Rh+の父・Rh-の母、第1回妊娠"]
  A --> B["抗Rh抗体の産生（感作）"]
  B --> C["第2回妊娠：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fetal red blood cell'>胎児赤血球</span>への<span class='jp-term jp-term-diagram' title='complement activation'>補体活性化</span>"]
  C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='erythroblastosis fetalis'>胎児赤芽球症</span>"]

⭐ ABO不適合ABO incompatibilityABO不適合（ABO incompatibility）ABO incompatibility（ABO不適合）が「Rh感作を防ぐ盾」になるという逆説paradox逆説（paradox）paradox（逆説）。 Rh陰性妊婦がRh陽性胎児とABO不適合ABO incompatibilityABO不適合（ABO incompatibility）ABO incompatibility（ABO不適合）の場合（例：母親O型、胎児A/B型）、Rh感作率は2%未満に抑えられる——母体の抗A/抗B抗体が、胎児赤血球fetal red blood cell胎児赤血球（fetal red blood cell）fetal red blood cell（胎児赤血球）がRhD陽性と認識される前に破壊してしまうため。逆にABO適合の場合、Rh感作率は7〜8%に上昇する。「片方の不適合がもう片方の不適合を防ぐ」という直感に反する関係。

症例1：Rh陰性妊婦の管理

31歳、Rh陰性妊婦、流産歴2回。妊娠14週：間接Coombs抗体価antibody titer抗体価（antibody titer）antibody titer（抗体価）1:18、18週：1:16。母体抗体はIgG1・IgG3サブクラス。22週から羊水中ビリルビン値が上昇。29週・33週に子宮内輸血intrauterine blood transfusion子宮内輸血（intrauterine blood transfusion）intrauterine blood transfusion（子宮内輸血）（臍帯静脈経由でRh陰性血75〜80mL、母体血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE）therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換）またはIVIGで抗D抗体価antibody titer抗体価（antibody titer）antibody titer（抗体価）を「希釈」することも）。34.5週で誘発分娩、健康な女児出生。

⭐ 抗D IgG予防投与は「抗原特異的antigen-specific抗原特異的（antigen-specific）antigen-specific（抗原特異的）免疫抑制」の代表例。 免疫化ドナー血漿由来のポリクローナルpolyclonalポリクローナル（polyclonal）polyclonal（ポリクローナル）抗D IgGを投与する機序は3通り：①抗D感作B細胞のBCRとFcγRIIbを、赤血球上のD抗原＋抗Dで架橋しB細胞への負の共刺激costimulation共刺激（costimulation）costimulation（共刺激）を誘導、②すべてのD抗原が抗Dで覆われることでB細胞アネルギーanergyアネルギー（anergy）anergy（アネルギー）（活性化も抑制も起こらない）を誘導、③抗Dで覆われた赤血球がマクロファージのFcγRI・FcγRIIIaと相互作用し貪食・破壊されD抗原そのものが母体から消える。流産後にも投与適応がある。

III型過敏反応：免疫複合体型（続き）

可溶性の小型抗原に結合した抗体は、循環中で小〜中型の免疫複合体を形成し（抗原過剰の状況で）組織（主に血管壁・漿膜・糸球体）に沈着する。免疫複合体は補体系complement system補体系（complement system）complement system（補体系）・好中球/好塩基球basophil好塩基球（basophil）basophil（好塩基球）顆粒球・血小板を活性化し、血管透過性亢進increased vascular permeability血管透過性亢進（increased vascular permeability）increased vascular permeability（血管透過性亢進）・フラストレート型貪食frustrated phagocytosisフラストレート型貪食（frustrated phagocytosis）frustrated phagocytosis（フラストレート型貪食）を引き起こす。

💡 症状の重症度と組織傷害tissue injury組織傷害（tissue injury）tissue injury（組織傷害）の「帰結」は、決まる要因が違う。 重症度は免疫複合体のサイズ・抗原抗体比・抗体の親和性・アイソタイプisotypeアイソタイプ（isotype）isotype（アイソタイプ）に左右されるが、組織傷害tissue injury組織傷害（tissue injury）tissue injury（組織傷害）のエフェクター機序そのものは沈着部位site of deposition沈着部位（site of deposition）site of deposition（沈着部位）に依存しない——ただし、その結果として何が起こるかは沈着部位site of deposition沈着部位（site of deposition）site of deposition（沈着部位）に強く依存する（腎糸球体に沈着すれば腎炎、肺血管に沈着すれば肺炎、というように)。

症例2：農夫肺

54歳女性の酪農家。労作時呼吸困難effort dyspnea労作時呼吸困難（effort dyspnea）effort dyspnea（労作時呼吸困難）、夕方の発熱、咳嗽。症状は約1か月持続し、牛舎から離れると改善した。診断：農夫肺Farmer's lung農夫肺（Farmer's lung）Farmer's lung（農夫肺）＝肺臓炎pneumonitis肺臓炎（pneumonitis）pneumonitis（肺臓炎）。胸部X線：広範な結節性間質浸潤影、回復期recovery phase回復期（recovery phase）recovery phase（回復期）には肺底base of the lung肺底（base of the lung）base of the lung（肺底）部にまだら状浸潤影。

⭐ 同じアレルゲンでも「量」がI型かIII型かを決める。 低用量の抗原（例：花粉）はIgE-マスト細胞mast cellマスト細胞（mast cell）mast cell（マスト細胞）経路（I型）を、カビの生えた干し草由来の放線菌Actinomycetes放線菌（Actinomycetes）Actinomycetes（放線菌）のような大量抗原はIgG-免疫複合体経路（III型）を活性化し肺組織を傷害する——同じ物質でも曝露量drug exposure曝露量（drug exposure）drug exposure（曝露量）によって過敏反応の型が変わりうるという好例。治療はコルチコステロイドcorticosteroidsコルチコステロイド（corticosteroids）corticosteroids（コルチコステロイド）で無症状化。診断は血清中のThermoactinomyces vulgaris沈降抗体precipitating antibody沈降抗体（precipitating antibody）precipitating antibody（沈降抗体）の検出（免疫拡散法immunodiffusion test免疫拡散法（immunodiffusion test）immunodiffusion test（免疫拡散法）・補体結合法・ラテックス凝集法latex agglutinationラテックス凝集法（latex agglutination）latex agglutination（ラテックス凝集法））。

アルサス反応Arthus reactionアルサス反応（Arthus reaction）Arthus reaction（アルサス反応）： ワクチン接種のまれな副反応として、破傷風・ジフテリアトキソイドDiphtheria toxoidジフテリアトキソイド（Diphtheria toxoid）Diphtheria toxoid（ジフテリアトキソイド）が抗原となり局所免疫複合体病を起こすことがある。

症例3：血清病

1歳男児、ペニシリン療法開始10日後に顔面に赤色斑点、12時間後に全身に拡大、24時間後には活動性低下・尿中膿。診断：薬剤性血清病serum sickness血清病（serum sickness）serum sickness（血清病）（急性全身性免疫複合体病）。（血漿療法を繰り返した後にも血清病serum sickness血清病（serum sickness）serum sickness（血清病）様の有害事象が起こりうる。）

慢性免疫複合体病の例： SLE患者の30〜40%で皮膚に免疫複合体が沈着する。抗補体抗体・抗IgG抗体を用いた免疫細胞immune cell免疫細胞（immune cell）immune cell（免疫細胞）化学で、真皮表皮接合部dermo-epidermal junction真皮表皮接合部（dermo-epidermal junction）dermo-epidermal junction（真皮表皮接合部）への免疫複合体沈着immune complex deposition免疫複合体沈着（immune complex deposition）immune complex deposition（免疫複合体沈着）が可視化できる。

IV型過敏反応：遅延型（続き）

ツベルクリン反応の機序と臨床的意義

flowchart TD
  A["抗原を皮内に導入"]
  A --> B["局所APCが抗原を提示"]
  B --> C["既往免疫による<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Th1 memory cell'>Th1記憶細胞</span>が抗原を認識"]
  C --> D["サイトカイン産生 → 内皮細胞に作用"]
  D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phagocyte infiltration'>貪食細胞浸潤</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasma exudation'>血漿滲出</span>（plasma exudation） → 24〜72時間で腫脹"]

⚠️ ツベルクリン反応tuberculin reaction (Mantoux test)ツベルクリン反応（tuberculin reaction (Mantoux test)）tuberculin reaction (Mantoux test)（ツベルクリン反応）（マントー試験tuberculin testマントー試験（tuberculin test）tuberculin test（マントー試験））は生物学的製剤開始前の必須スクリーニング。 抗TNF抗体anti-TNF antibody抗TNF抗体（anti-TNF antibody）anti-TNF antibody（抗TNF抗体）・抗IL-6受容体IL-6 receptor, IL-6RIL-6受容体（IL-6 receptor, IL-6R）IL-6 receptor, IL-6R（IL-6受容体）抗体療法（例：関節リウマチ治療）を始める前には必ずツベルクリンtuberculinツベルクリン（tuberculin）tuberculin（ツベルクリン）試験（マントー試験tuberculin testマントー試験（tuberculin test）tuberculin test（マントー試験））を行い、in vitroのクオンティフェロンQuantiFERONクオンティフェロン（QuantiFERON）QuantiFERON（クオンティフェロン）試験も併用する——潜在性結核latent tuberculosis infection (LTBI)潜在性結核（latent tuberculosis infection (LTBI)）latent tuberculosis infection (LTBI)（潜在性結核）の再燃relapse再燃（relapse）relapse（再燃）リスクを事前に評価するため。陽性の場合、反復検査でより強い反応を示すようになる。BCG接種者も陽性反応を示すため、既往接種歴の確認が解釈に不可欠。

症例：ヘナタトゥーによる接触性皮膚炎

22歳男性、ヘナタトゥー施術6日後に左上腕にタトゥーの模様と完全に一致する形の紅斑が出現。黒色ヘナには黒色を強調するためパラフェニレンジアミンp-phenylenediamineパラフェニレンジアミン（p-phenylenediamine）p-phenylenediamine（パラフェニレンジアミン）が含まれる。診断：接触感作物質によるDTH。

診断法：貼付試験patch test貼付試験（patch test）patch test（貼付試験） ——アレルゲンを浸潤させたパッチpatchパッチ（patch）patch（パッチ）を皮膚に貼付し、48時間後に除去、96時間後（4〜6日目）に判定する。フィンランドチャンバー法Finn Chamber methodフィンランドチャンバー法（Finn Chamber method）Finn Chamber method（フィンランドチャンバー法）によるスクリーニングでは、接触性皮膚炎の最頻原因物質causative agent原因物質（causative agent）causative agent（原因物質）、歯科関連物質Associated substances関連物質（Associated substances）Associated substances（関連物質）、薬物・染料・金属イオンをまとめて検査する。

セリアック病の血清学的診断

第一選択の診断検査diagnostic testing診断検査（diagnostic testing）diagnostic testing（診断検査）は免疫学的（血清学的）抗原検出：①抗組織トランスグルタミナーゼanti-tissue transglutaminase (anti-tTG)抗組織トランスグルタミナーゼ（anti-tissue transglutaminase (anti-tTG)）anti-tissue transglutaminase (anti-tTG)（抗組織トランスグルタミナーゼ）IgA抗体、②抗エンドミシウム抗体anti-endomysial antibody (EMA)抗エンドミシウム抗体（anti-endomysial antibody (EMA)）anti-endomysial antibody (EMA)（抗エンドミシウム抗体）IgA、③抗脱アミド化グリアジンペプチド抗体anti-deamidated gliadin peptide antibody (anti-DGP)抗脱アミド化グリアジンペプチド抗体（anti-deamidated gliadin peptide antibody (anti-DGP)）anti-deamidated gliadin peptide antibody (anti-DGP)（抗脱アミド化グリアジンペプチド抗体）IgA/IgG、④抗グリアジン抗体anti-gliadin antibody (AGA)抗グリアジン抗体（anti-gliadin antibody (AGA)）anti-gliadin antibody (AGA)（抗グリアジン抗体）IgA/IgG。小腸の絨毛萎縮villous atrophy絨毛萎縮（villous atrophy）villous atrophy（絨毛萎縮）はT細胞介在性で、セリアック病患者の90〜95%がHLA-DQ2アレル多型をもつ。

型の見分け方：代表的な検査のまとめ

ペニシリンという1つの薬物が全4型を引き起こす

⭐ ペニシリン過敏症penicillin hypersensitivityペニシリン過敏症（penicillin hypersensitivity）penicillin hypersensitivity（ペニシリン過敏症）は過敏反応の分類そのものを体現する教材。 同じペニシリン-タンパク複合体が、結合する抗体クラスによってまったく異なる病態を生む。

まとめ

• II型は外因性抗原exogenous antigen外因性抗原（exogenous antigen）exogenous antigen（外因性抗原）（薬物・輸血・胎児赤芽球症erythroblastosis fetalis胎児赤芽球症（erythroblastosis fetalis）erythroblastosis fetalis（胎児赤芽球症））と内因性自己抗体（重症筋無力症・バセドウ病Graves diseaseバセドウ病（Graves disease）Graves disease（バセドウ病）・橋本病Hashimoto thyroiditis橋本病（Hashimoto thyroiditis）Hashimoto thyroiditis（橋本病）・Goodpasture症候群Goodpasture syndromeGoodpasture症候群（Goodpasture syndrome）Goodpasture syndrome（Goodpasture症候群））に分かれ、Coombs試験（直接＝表面結合抗体、間接＝遊離抗体free antibody遊離抗体（free antibody）free antibody（遊離抗体））で検出する。Rh感作はABO不適合ABO incompatibilityABO不適合（ABO incompatibility）ABO incompatibility（ABO不適合）の存在でむしろ抑制されるという逆説paradox逆説（paradox）paradox（逆説）があり、抗D IgG予防投与は抗原特異的antigen-specific抗原特異的（antigen-specific）antigen-specific（抗原特異的）免疫抑制の代表例。
• III型は免疫複合体の沈着部位site of deposition沈着部位（site of deposition）site of deposition（沈着部位）により臨床像が決まり(局所＝アルサス反応Arthus reactionアルサス反応（Arthus reaction）Arthus reaction（アルサス反応）・農夫肺Farmer's lung農夫肺（Farmer's lung）Farmer's lung（農夫肺）、急性全身性＝血清病serum sickness血清病（serum sickness）serum sickness（血清病）、慢性＝SLE)、同じ抗原でも曝露量drug exposure曝露量（drug exposure）drug exposure（曝露量）がI型かIII型かを左右しうる(農夫肺Farmer's lung農夫肺（Farmer's lung）Farmer's lung（農夫肺）の症例)。
• IV型はツベルクリンtuberculinツベルクリン（tuberculin）tuberculin（ツベルクリン）型・接触型・セリアック病の3パターンがあり、ツベルクリンtuberculinツベルクリン（tuberculin）tuberculin（ツベルクリン）試験は生物学的製剤開始前の必須スクリーニング、パッチテストpatch testパッチテスト（patch test）patch test（パッチテスト）は接触性皮膚炎の標準診断法。
• ペニシリンは同一薬物でI〜IV型すべてを引き起こしうる教科書的な例で、過敏反応の分類が原因物質causative agent原因物質（causative agent）causative agent（原因物質）ではなく免疫学的機序immunological mechanisms免疫学的機序（immunological mechanisms）immunological mechanisms（免疫学的機序）に基づくことを象徴する。