脊髄性筋萎縮症（SMN1・SMN2と、整形外科の側弯・股関節）

🧠 全体像：脊髄性筋萎縮症 spinal muscular atrophy 脊髄性筋萎縮症（spinal muscular atrophy） spinal muscular atrophy（脊髄性筋萎縮症） （SMA）は、SMN1遺伝子SMN1 gene SMN1遺伝子（SMN1 gene）SMN1 gene（SMN1遺伝子） の欠失により、脊髄前角の運動ニューロンが死んで近位筋優位に筋力が進行性に落ちる常染色体劣性autosomal recessive 常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性） の疾患である。重症度はSMN2遺伝子のコピー数 copy numberコピー数（copy number） copy number（コピー数）で決まる。かつては治療法がなかったが、SMN蛋白を増やす薬（ヌシネルセンnusinersenヌシネルセン（nusinersen）nusinersen（ヌシネルセン）・オナセムノゲンonasemnogeneオナセムノゲン（onasemnogene）onasemnogene（オナセムノゲン） アベパルボベクなど）で経過が変わった。整形外科の主な問題は側弯scoliosis (lateral spinal curvature)側弯（scoliosis (lateral spinal curvature)）scoliosis (lateral spinal curvature)（側弯）・骨盤の傾き・股関節・拘縮contracture拘縮（contracture）contracture（拘縮）・骨折で、授業PDFは「整形外科の問題はほとんどない」とするが、座位までの型（1c型・2型）では側弯scoliosis (lateral spinal curvature) 側弯（scoliosis (lateral spinal curvature)）scoliosis (lateral spinal curvature)（側弯） がほぼ必発で、整形外科は重要な役割を持つ。遺伝・薬物の全体像は小児神経筋疾患pediatric neuromuscular disorder小児神経筋疾患（pediatric neuromuscular disorder）pediatric neuromuscular disorder（小児神経筋疾患）・脊髄性筋萎縮症spinal muscular atrophy脊髄性筋萎縮症（spinal muscular atrophy）spinal muscular atrophy（脊髄性筋萎縮症）・遺伝子治療が正本で、ここでは整形外科が必要とする要点に絞る。

病態：SMN1とSMN2

SMAの原因は第5染色体のSMN1遺伝子SMN1 gene SMN1遺伝子（SMN1 gene）SMN1 gene（SMN1遺伝子） の変異で、92%がホモ接合の欠失である。SMN1の産物は運動ニューロン生存蛋白（SMN蛋白）で、核の蛋白としてリボ核蛋白の合成（授業スライド slide スライド（slide） slide（スライド） は「転写の終結」とするが、一般にはスプライシング装置の構築に関わるとされる）に重要である。この蛋白が欠けると、脊髄前角ventral horn 脊髄前角（ventral horn）ventral horn（脊髄前角） の運動ニューロンが死に、進行性の筋萎縮 muscle wasting (muscle atrophy) 筋萎縮（muscle wasting (muscle atrophy)） muscle wasting (muscle atrophy)（筋萎縮） が起こる（授業スライド slide スライド（slide） slide（スライド） の「前角」がある髄質は、脊髄を指す）。

遺伝は常染色体劣性autosomal recessive常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性）で、授業スライド slide スライド（slide） slide（スライド） は、保因者の頻度を1/35〜1/52、発症の確率を1/5,000〜1/10,000、ハンガリーでは年に9万出生あたり8人とする（国際的には約11,000出生に1とされる¹）。両親が保因者なら、子は25%が発症、50%が保因者、25%が非保因者である。

flowchart TD
    A["SMN1の欠失（92%はホモ接合）<br>機能的なSMN蛋白がほぼ産生されない"] --> B["SMN2が代わりに働く<br>ただしエクソン7が抜けやすい"]
    B --> C["不安定な短縮蛋白が主で<br>正常なSMN蛋白は少量"]
    C --> D["前角の運動ニューロンが死ぬ<br>近位筋優位の進行性の筋力低下"]
    E["SMN2の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='copy number'>コピー数</span>が多い"] -->|"正常な蛋白が増える"| F["軽症・発症が遅い"]

• SMN2は、第5染色体にある SMN1の「予備」の遺伝子で、誰でも少なくとも1コピー持つ。エクソン7の1塩基の置換（授業スライド slide スライド（slide） slide（スライド） の図は、SMN1がC、SMN2がT）で、スプライシングの誤りが起こり、エクソン7を欠く不安定な蛋白が主につくられ、正常な蛋白は少ししか産生されない。
• SMN2のコピー数 copy number コピー数（copy number） copy number（コピー数） が重症度を決める。コピー数copy number コピー数（copy number）copy number（コピー数） が多いほど軽い。

授業スライド slide スライド（slide） slide（スライド） は1型が最も多く、全体の6割を超えるとする。

治療の時代の変化

SMN蛋白を増やす治療が登場し、整形外科が診る患者の経過も変わりつつある。

乳児期発症のSMAを対象とした無作為化試験では、ヌシネルセンnusinersen ヌシネルセン（nusinersen）nusinersen（ヌシネルセン） 群は運動マイルストーンの達成が51%、対照群は0%で、死亡または恒久的人工換気 artificial ventilation 人工換気（artificial ventilation） artificial ventilation（人工換気） のハザード比 hazard ratio ハザード比（hazard ratio） hazard ratio（ハザード比） は0.53だった。病悩期間が短いほど利益が大きく、早期の治療が重要とされる²。SMA1型の乳児15人にオナセムノゲン onasemnogeneオナセムノゲン（onasemnogene） onasemnogene（オナセムノゲン） アベパルボベクを1回静脈内投与 IV dosing 静脈内投与（IV dosing） IV dosing（静脈内投与） した研究では、20か月時点で全員が生存かつ事象なし（歴史対照では8%）、高用量群12人のうち11人が座り、2人が歩いた³。経口のスプライシング修飾薬（リスジプラムrisdiplamリスジプラム（risdiplam）risdiplam（リスジプラム））もあり、これらの詳細はヌシネルセンnusinersenヌシネルセン（nusinersen）nusinersen（ヌシネルセン）・オナセムノゲンonasemnogeneオナセムノゲン（onasemnogene）onasemnogene（オナセムノゲン） アベパルボベク・小児神経筋疾患pediatric neuromuscular disorder小児神経筋疾患（pediatric neuromuscular disorder）pediatric neuromuscular disorder（小児神経筋疾患）を参照する。

💡 治療後の整形外科：新しい治療で生存と運動機能 motor 運動機能（motor） motor（運動機能） が改善するため、かつての自然経過 natural history (of disease) 自然経過（natural history (of disease)） natural history (of disease)（自然経過） の数値（側弯scoliosis (lateral spinal curvature) 側弯（scoliosis (lateral spinal curvature)）scoliosis (lateral spinal curvature)（側弯） の頻度・手術の時期）が、そのまま当てはまらなくなる可能性がある。下記の自然経過 natural history (of disease) 自然経過（natural history (of disease)） natural history (of disease)（自然経過） の報告は、新しい治療の長期効果を評価するための基準として位置づけられている⁴。

整形外科の問題

⚠️ 授業資料との差（「整形外科の問題はほとんどない」）：授業PDFは「大多数で整形外科的な問題はなく、適切なリハビリテーションが主な目標」とするが、授業スライド slide スライド（slide） slide（スライド） の最後の2枚（術前の高度な側弯 scoliosis (lateral spinal curvature) 側弯（scoliosis (lateral spinal curvature)） scoliosis (lateral spinal curvature)（側弯） と、後方固定posterior fusion 後方固定（posterior fusion）posterior fusion（後方固定） 術後のX線）が示すとおり、座位までの型では側弯 scoliosis (lateral spinal curvature) 側弯（scoliosis (lateral spinal curvature)） scoliosis (lateral spinal curvature)（側弯） が高頻度に起こり、手術が必要になる。SMAの標準的ケアの合意声明 consensus statement 合意声明（consensus statement） consensus statement（合意声明） も、診断・リハビリテーションと並んで整形外科と脊柱の管理を柱の一つにしている¹。

側弯と骨盤の傾き

II型では、4歳未満の小児でも側弯 scoliosis (lateral spinal curvature) 側弯（scoliosis (lateral spinal curvature)） scoliosis (lateral spinal curvature)（側弯） と骨盤の傾きがみられ、平均Cobb角 Cobb angle Cobb角（Cobb angle） Cobb angle（Cobb角） は年齢とともに増える。

• 弯曲はC字型が多い（II型99人中 philtrum 人中（philtrum） philtrum（人中） 87人）。IIIa型は軽く、C字型が27人中 philtrum 人中（philtrum） philtrum（人中） 18人である。肺活量vital capacity 肺活量（vital capacity）vital capacity（肺活量） は4〜6歳で平均54%まで下がり、側弯scoliosis (lateral spinal curvature) 側弯（scoliosis (lateral spinal curvature)）scoliosis (lateral spinal curvature)（側弯） の進行と並行して低下する。
• 装具orthosis 装具（orthosis）orthosis（装具） は進行を止められず、座位の安定を一時的に高めて手術までをつなぐ役割にとどまる⁵。

側弯scoliosis (lateral spinal curvature) 側弯（scoliosis (lateral spinal curvature)）scoliosis (lateral spinal curvature)（側弯） 手術を受ける生涯の確率は、1c型と2型で約80%、3a型で40%で、3a型では歩行を失う年齢が決め手になる（10歳未満で失うと71%、10歳以降なら22%、歩行を1年長く保つと生涯の危険が15%下がる）。側弯scoliosis (lateral spinal curvature) 側弯（scoliosis (lateral spinal curvature)）scoliosis (lateral spinal curvature)（側弯） は初めゆっくり進み、手術の前の1.5〜2年に加速する⁴。

💡 歩行を1年でも長く保つ意味：3型では、歩行を保つことが側弯 scoliosis (lateral spinal curvature) 側弯（scoliosis (lateral spinal curvature)） scoliosis (lateral spinal curvature)（側弯） 手術を避ける最大の因子である。リハビリテーションと立位の保持は、単に運動機能 motor 運動機能（motor） motor（運動機能） のためでなく脊柱の変形を遅らせるためでもある。

授業PDFの図が示すような高度な側弯 scoliosis (lateral spinal curvature) 側弯（scoliosis (lateral spinal curvature)） scoliosis (lateral spinal curvature)（側弯） には後方の器械固定（骨盤まで固定して、脊柱と骨盤の傾きを矯正する）を行う。手術前に呼吸機能と栄養を評価し、固定の時期（成長への影響と呼吸機能の低下のバランス）を決める。固定術に適さない年少児には、成長棒で弯曲を抑えながら成長を待つ。15例では、弯曲が89°から55°、骨盤の傾きが31°から11°に改善し、胸郭の高さが伸び、肺に使える空間の比が改善したが、肋骨の虚脱は止まらず、入院が長かった。主要合併症は1例あたり0.5件で、特発性より少なかった⁶。成長を温存する手術の考え方は脊柱変形spinal deformity 脊柱変形（spinal deformity）spinal deformity（脊柱変形） の手術、側弯scoliosis (lateral spinal curvature) 側弯（scoliosis (lateral spinal curvature)）scoliosis (lateral spinal curvature)（側弯） 全般は原因の分かる側弯 scoliosis (lateral spinal curvature)側弯（scoliosis (lateral spinal curvature)） scoliosis (lateral spinal curvature)（側弯）を参照する。

股関節

中間型intermediate type (intermediate-acting) 中間型（intermediate type (intermediate-acting)）intermediate type (intermediate-acting)（中間型） SMAでは股関節の亜脱臼 subluxation亜脱臼（subluxation） subluxation（亜脱臼）が多い。30例の研究で、手術した9例のうち満足したのは1例で、4例が再亜脱臼 subluxation亜脱臼（subluxation） subluxation（亜脱臼）した。手術しなかった21例のうち18例が亜脱臼 subluxation 亜脱臼（subluxation） subluxation（亜脱臼） のままだったが、痛みを訴えたのは1例だけで、この集団では亜脱臼 subluxation 亜脱臼（subluxation） subluxation（亜脱臼） の手術は正当化 justification (radiological protection principle) 正当化（justification (radiological protection principle)） justification (radiological protection principle)（正当化） されないと結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） された⁷。脳性麻痺cerebral palsy 脳性麻痺（cerebral palsy）cerebral palsy（脳性麻痺） （脳性麻痺cerebral palsy脳性麻痺（cerebral palsy）cerebral palsy（脳性麻痺））では脱臼 dislocation 脱臼（dislocation） dislocation（脱臼） が痛みと関連し予防的に治療するが、SMAでは痛みのない亜脱臼 subluxation 亜脱臼（subluxation） subluxation（亜脱臼） は、まず経過をみる。

画像と胸郭

授業スライド slide スライド（slide） slide（スライド） の乳児の胸部X線は、胸郭が狭く、肋骨が細い像を示し、脊柱の弯曲も写る。呼吸筋の弱さ（肋間筋intercostals 肋間筋（intercostals）intercostals（肋間筋） の障害と横隔膜の温存）で胸郭が変形し、脊柱の側弯 scoliosis (lateral spinal curvature) 側弯（scoliosis (lateral spinal curvature)） scoliosis (lateral spinal curvature)（側弯） がさらに肺の容積を減らす。呼吸の管理は呼吸器科・小児科が主導し、整形外科は弯曲の治療が肺の成長を妨げないかを考える。

まとめ

• SMAはSMN1の欠失（92%）による前角細胞 anterior horn cell 前角細胞（anterior horn cell） anterior horn cell（前角細胞） の変性で、SMN2のコピー数 copy number コピー数（copy number） copy number（コピー数） が重症度を決める。1型は座位が取れず、2型は座れるが歩けず、3型は歩ける。
• SMN2のスプライシングを直すヌシネルセン nusinersenヌシネルセン（nusinersen） nusinersen（ヌシネルセン）、SMN1を導入するオナセムノゲン onasemnogeneオナセムノゲン（onasemnogene） onasemnogene（オナセムノゲン） アベパルボベクで、生存と運動機能 motor 運動機能（motor） motor（運動機能） が改善した（ENDEARで運動マイルストーン達成51%対0%）。
• 整形外科の主題は側弯 scoliosis (lateral spinal curvature)側弯（scoliosis (lateral spinal curvature)） scoliosis (lateral spinal curvature)（側弯）。座位までの型で側弯 scoliosis (lateral spinal curvature) 側弯（scoliosis (lateral spinal curvature)） scoliosis (lateral spinal curvature)（側弯） 手術の生涯の確率は約80%、3a型は歩行を失う年齢で決まり、装具orthosis 装具（orthosis）orthosis（装具） は進行を止められない。年少児には成長棒、年長児には後方の骨盤までの固定。
• 痛みのない股関節亜脱臼 subluxation 亜脱臼（subluxation） subluxation（亜脱臼） に手術は勧めない（再亜脱臼 subluxation 亜脱臼（subluxation） subluxation（亜脱臼） が多く、痛みは少ない）。授業PDFの「整形外科の問題はほとんどない」は、座位までの型には当てはまらない。