アルコール関連障害の病理

🧠 全体像：アルコールの臓器傷害は代謝副産物が引き起こす——エタノール代謝で生じるNADH過剰が脂肪酸酸化fatty acid oxidation脂肪酸酸化（fatty acid oxidation）fatty acid oxidation（脂肪酸酸化）を止めて脂肪肝fatty liver脂肪肝（fatty liver）fatty liver（脂肪肝）を、CYP2E1が生む活性酸素reactive oxygen species活性酸素（reactive oxygen species）reactive oxygen species（活性酸素）が膜を傷害し、この2つの経路がやがて同じ肝硬変への道に合流する。

エタノールの代謝

アルコールは胃・小腸で吸収され、体内水分に分布する。血中濃度：約80 mg/dL ＝ 酩酊、約200 mg/dL ＝ 傾眠。慢性アルコール依存alcohol dependenceアルコール依存（alcohol dependence）alcohol dependence（アルコール依存）者はより高濃度に耐える（代謝の亢進）。

エタノール → アセトアルデヒドacetaldehydeアセトアルデヒド（acetaldehyde）acetaldehyde（アセトアルデヒド）へ、肝の3系で：

• アルコール／アセトアルデヒド脱水素酵素acetaldehyde dehydrogenaseアセトアルデヒド脱水素酵素（acetaldehyde dehydrogenase）acetaldehyde dehydrogenase（アセトアルデヒド脱水素酵素）（細胞質）— 主要、NAD⁺を使用。
• CYP2E1（ミクロソーム、滑面小胞体smooth endoplasmic reticulum (sER)滑面小胞体（smooth endoplasmic reticulum (sER)）smooth endoplasmic reticulum (sER)（滑面小胞体））— 高エタノール濃度で誘導、ROSを生成。
• カタラーゼ（ペルオキシソームperoxisomeペルオキシソーム（peroxisome）peroxisome（ペルオキシソーム））。

アセトアルデヒドacetaldehydeアセトアルデヒド（acetaldehyde）acetaldehyde（アセトアルデヒド） → 酢酸へ、ミトコンドリアのアルデヒド脱水素酵素aldehyde dehydrogenase (ALDH)アルデヒド脱水素酵素（aldehyde dehydrogenase (ALDH)）aldehyde dehydrogenase (ALDH)（アルデヒド脱水素酵素）により。（東アジア人の約50%はALDHが欠陥 → 代謝が遅く、紅潮flushing紅潮（flushing）flushing（紅潮）する（Flushing）。）

傷害の機序

• NADH増加・NAD⁺減少 → 脂肪酸β酸化fatty acid beta-oxidation脂肪酸β酸化（fatty acid beta-oxidation）fatty acid beta-oxidation（脂肪酸β酸化）の阻害 → 肝脂肪変性hepatic steatosis肝脂肪変性（hepatic steatosis）hepatic steatosis（肝脂肪変性）。乳酸→ピルビン酸を障害 → 乳酸アシドーシスlactic acidosis乳酸アシドーシス（lactic acidosis）lactic acidosis（乳酸アシドーシス）。
• CYP2E1 → ROS → 膜の脂質過酸化lipid peroxidation脂質過酸化（lipid peroxidation）lipid peroxidation（脂質過酸化）。
• 腸の内毒素 → TNF放出 → 肝細胞傷害。

flowchart TD
    A["エタノール代謝<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alcohol dehydrogenase (ADH)'>アルコール脱水素酵素</span>・CYP2E1）"] --> B["NADH増加・NAD+減少"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fatty acid beta-oxidation'>脂肪酸β酸化</span>の阻害"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatic steatosis'>肝脂肪変性</span>"]
    A --> E["CYP2E1によるROS生成"]
    E --> F["膜の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lipid peroxidation'>脂質過酸化</span>"]
    D --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alcoholic hepatitis'>アルコール性肝炎</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Mallory-Denk bodies'>Mallory-Denk小体</span>）"]
    F --> G
    G --> H["肝硬変"]

急性アルコール症

• 中枢神経 — 抑制性。延髄の呼吸中枢respiratory center呼吸中枢（respiratory center）respiratory center（呼吸中枢） → 呼吸停止respiratory arrest呼吸停止（respiratory arrest）respiratory arrest（呼吸停止）。
• 肝 — 可逆的な肝脂肪変性hepatic steatosis肝脂肪変性（hepatic steatosis）hepatic steatosis（肝脂肪変性）（脂肪滴）。
• 胃 — 急性胃炎acute gastritis急性胃炎（acute gastritis）acute gastritis（急性胃炎）、びらん。

慢性アルコール症

肝（主要な慢性標的）— 進行：

• 消化管 — 胃炎、胃潰瘍gastric ulcer胃潰瘍（gastric ulcer）gastric ulcer（胃潰瘍）、食道静脈瘤esophageal varices食道静脈瘤（esophageal varices）esophageal varices（食道静脈瘤）からの大量出血。
• 膵 — 急性・慢性膵炎chronic pancreatitis, CP慢性膵炎（chronic pancreatitis, CP）chronic pancreatitis, CP（慢性膵炎）。
• 心血管 — 拡張型（うっ血性）心筋症、高血圧、冠動脈疾患リスクの増加。
• 神経 — チアミン欠乏thiamine deficiencyチアミン欠乏（thiamine deficiency）thiamine deficiency（チアミン欠乏） → 末梢神経障害、Wernicke脳症Wernicke encephalopathyWernicke脳症（Wernicke encephalopathy）Wernicke encephalopathy（Wernicke脳症）（錯乱confusion錯乱（confusion）confusion（錯乱）、眼球運動麻痺motor paralysis運動麻痺（motor paralysis）motor paralysis（運動麻痺）、運動失調ataxia運動失調（ataxia）ataxia（運動失調））とKorsakoff症候群（不可逆的な記憶喪失）、小脳変性cerebellar degeneration小脳変性（cerebellar degeneration）cerebellar degeneration（小脳変性）。
• 発癌 — 口腔、食道、肝、乳房。
• 妊娠 — 胎児性アルコール症候群fetal alcohol syndrome, FAS胎児性アルコール症候群（fetal alcohol syndrome, FAS）fetal alcohol syndrome, FAS（胎児性アルコール症候群）：成長遅延growth retardation成長遅延（growth retardation）growth retardation（成長遅延）、精神障害、顔貌異常facial dysmorphism顔貌異常（facial dysmorphism）facial dysmorphism（顔貌異常）（小頭症microcephaly小頭症（microcephaly）microcephaly（小頭症）、短い眼瞼裂palpebral fissure眼瞼裂（palpebral fissure）palpebral fissure（眼瞼裂）、薄い上唇、上顎低形成maxillary hypoplasia上顎低形成（maxillary hypoplasia）maxillary hypoplasia（上顎低形成））。

💡 ポイント： エタノール → アセトアルデヒドacetaldehydeアセトアルデヒド（acetaldehyde）acetaldehyde（アセトアルデヒド）（ADH/CYP2E1/カタラーゼ）→ 酢酸。NADH増加 → 脂肪肝fatty liver脂肪肝（fatty liver）fatty liver（脂肪肝）＋乳酸アシドーシスlactic acidosis乳酸アシドーシス（lactic acidosis）lactic acidosis（乳酸アシドーシス）、CYP2E1 → ROS。肝：脂肪変性 → アルコール性肝炎alcoholic hepatitisアルコール性肝炎（alcoholic hepatitis）alcoholic hepatitis（アルコール性肝炎）（Mallory-Denk小体Mallory-Denk bodiesMallory-Denk小体（Mallory-Denk bodies）Mallory-Denk bodies（Mallory-Denk小体））→ 肝硬変。ほかに膵炎、拡張型心筋症dilated cardiomyopathy, DCM拡張型心筋症（dilated cardiomyopathy, DCM）dilated cardiomyopathy, DCM（拡張型心筋症）、Wernicke-Korsakoff（チアミンthiamineチアミン（thiamine）thiamine（チアミン））、胎児性アルコール症候群fetal alcohol syndrome, FAS胎児性アルコール症候群（fetal alcohol syndrome, FAS）fetal alcohol syndrome, FAS（胎児性アルコール症候群）。

まとめ

• エタノールはアルコール脱水素酵素alcohol dehydrogenase (ADH)アルコール脱水素酵素（alcohol dehydrogenase (ADH)）alcohol dehydrogenase (ADH)（アルコール脱水素酵素）・CYP2E1・カタラーゼによりアセトアルデヒドacetaldehydeアセトアルデヒド（acetaldehyde）acetaldehyde（アセトアルデヒド）へ、さらに酢酸へ代謝される。
• NADH増加は脂肪酸β酸化fatty acid beta-oxidation脂肪酸β酸化（fatty acid beta-oxidation）fatty acid beta-oxidation（脂肪酸β酸化）を阻害して肝脂肪変性hepatic steatosis肝脂肪変性（hepatic steatosis）hepatic steatosis（肝脂肪変性）を、CYP2E1由来のROSは膜の脂質過酸化lipid peroxidation脂質過酸化（lipid peroxidation）lipid peroxidation（脂質過酸化）を引き起こす。
• 慢性アルコール症chronic alcoholism慢性アルコール症（chronic alcoholism）chronic alcoholism（慢性アルコール症）の肝病変は脂肪肝fatty liver脂肪肝（fatty liver）fatty liver（脂肪肝）→アルコール性肝炎alcoholic hepatitisアルコール性肝炎（alcoholic hepatitis）alcoholic hepatitis（アルコール性肝炎）（Mallory-Denk小体Mallory-Denk bodiesMallory-Denk小体（Mallory-Denk bodies）Mallory-Denk bodies（Mallory-Denk小体））→肝硬変の順に進行する。
• 神経系ではチアミン欠乏thiamine deficiencyチアミン欠乏（thiamine deficiency）thiamine deficiency（チアミン欠乏）によりWernicke脳症Wernicke encephalopathyWernicke脳症（Wernicke encephalopathy）Wernicke encephalopathy（Wernicke脳症）（急性・可逆的）とKorsakoff症候群（不可逆的な記憶喪失）が起こる。
• 妊娠中の曝露は胎児性アルコール症候群fetal alcohol syndrome, FAS胎児性アルコール症候群（fetal alcohol syndrome, FAS）fetal alcohol syndrome, FAS（胎児性アルコール症候群）（成長遅延growth retardation成長遅延（growth retardation）growth retardation（成長遅延）、顔貌異常facial dysmorphism顔貌異常（facial dysmorphism）facial dysmorphism（顔貌異常）、精神障害）を引き起こす。
• 東アジア人の約半数はALDHが欠陥でアセトアルデヒドacetaldehydeアセトアルデヒド（acetaldehyde）acetaldehyde（アセトアルデヒド）が蓄積しやすく、顔面紅潮Flushing顔面紅潮（Flushing）Flushing（顔面紅潮）を起こしやすい。