膵臓の外分泌とその調節。肝臓の胆汁産生。胆汁色素の代謝と分泌。

🧠 膵外分泌exocrine pancreas膵外分泌（exocrine pancreas）exocrine pancreas（膵外分泌）・胆汁分泌はいずれも「腺房/肝細胞が主成分main component主成分（main component）main component（主成分）を作り、導管細胞duct cell導管細胞（duct cell）duct cell（導管細胞）がHCO3⁻でアルカリ化alkalinizationアルカリ化（alkalinization）alkalinization（アルカリ化）する」という同じ二段構えで理解する。両者とも共通の合言葉はCFTR（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator）——膵ではCl⁻分泌を介した水の随伴（欠損でCF性膵炎）、胆管ではCl⁻/HCO3⁻交換によるアルカリ化alkalinizationアルカリ化（alkalinization）alkalinization（アルカリ化）。セクレチンsecretinセクレチン（secretin）secretin（セクレチン）・CCK（cholecystokinin）という同じホルモンペアが、膵液・胆汁の両方を協調的に増幅する。

膵外分泌

膵細胞の98%が消化管への外分泌（腸管への分泌）、2%が血中への内分泌を担う。

膵液分泌の機能：

• 700〜900 mL/日、等張、アルカリ性（酸性内容物を中和するため）
• 胃酸の中和： 腸粘膜の保護（低pHに脆弱）、小腸の消化酵素digestive enzyme消化酵素（digestive enzyme）digestive enzyme（消化酵素）が働くための中性pH（〜7）の確保
• 食物消化への寄与： 多数の消化酵素digestive enzyme消化酵素（digestive enzyme）digestive enzyme（消化酵素）を含む

逐次分泌機構

腺房細胞acinar cell腺房細胞（acinar cell）acinar cell（腺房細胞）だけでなく、導管細胞duct cell導管細胞（duct cell）duct cell（導管細胞）も（むしろより多くの）液を産生する。腺房細胞acinar cell腺房細胞（acinar cell）acinar cell（腺房細胞）は唾液腺と同様に働くが、ここでははるかに多くの消化酵素digestive enzyme消化酵素（digestive enzyme）digestive enzyme（消化酵素）を産生する点が異なる——腺房細胞acinar cell腺房細胞（acinar cell）acinar cell（腺房細胞）の主機能は体液分泌そのものではなく、様々な消化酵素digestive enzyme消化酵素（digestive enzyme）digestive enzyme（消化酵素）のエキソサイトーシスexocytosisエキソサイトーシス（exocytosis）exocytosis（エキソサイトーシス）にある。

腺房細胞acinar cell腺房細胞（acinar cell）acinar cell（腺房細胞）： 頂端膜apical membrane頂端膜（apical membrane）apical membrane（頂端膜）のCl⁻チャネルを介した二次性能動的Cl⁻輸送により、頂端膜apical membrane頂端膜（apical membrane）apical membrane（頂端膜）側にCl⁻・H2O・Na⁺が分泌される。

導管細胞duct cell導管細胞（duct cell）duct cell（導管細胞）（近位・遠位2種類）：

• 近位導管細胞duct cell導管細胞（duct cell）duct cell（導管細胞）： H2O分泌（腺房細胞acinar cell腺房細胞（acinar cell）acinar cell（腺房細胞）からエキソサイトーシスexocytosisエキソサイトーシス（exocytosis）exocytosis（エキソサイトーシス）された蛋白質を洗い流すために重要）——CFTRが変異しH2O輸送が起こらないと蛋白質が系内に詰まり膵炎を招く。
• 遠位導管細胞duct cell導管細胞（duct cell）duct cell（導管細胞）： 時間があれば一部のHCO3⁻イオンを再吸収する。

flowchart TD
  A["低分泌速度：HCO3-分泌は少なめ"] --> B["遠位<span class='jp-term jp-term-diagram' title='duct cell'>導管細胞</span>がHCO3-を再吸収する時間あり"]
  C["高分泌速度"] --> D["遠位<span class='jp-term jp-term-diagram' title='duct cell'>導管細胞</span>にHCO3-を交換し戻す時間なし"]
  D --> E["[HCO3-]↑→膵液pH↑"]
  F["食事に反応：PARA活性↑＋膵液分泌↑＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gastric acid secretion'>胃酸分泌</span>↑"] --> G["胃酸が十二指腸へより多く到達"]
  G --> H["中和に必要なHCO3-量も増加"]

⚠️ 嚢胞性線維症： CFTR変異CFTR mutationCFTR変異（CFTR mutation）CFTR mutation（CFTR変異）によるCl⁻分泌障害を来す遺伝性疾患。膵臓（消化酵素digestive enzyme消化酵素（digestive enzyme）digestive enzyme（消化酵素）の目詰まり→組織自己消化autodigestion自己消化（autodigestion）autodigestion（自己消化）＝膵炎, pancreatitis）、肺（気道へのH2O分泌にCl⁻輸送が必須——変異があると粘稠な粘液層mucus layer粘液層（mucus layer）mucus layer（粘液層）が形成され線毛クリアランスciliary clearance線毛クリアランス（ciliary clearance）ciliary clearance（線毛クリアランス）不能）、胆道系・腸管にも影響が及ぶ多臓器疾患。

膵液分泌の調節

神経性調節neural regulation神経性調節（neural regulation）neural regulation（神経性調節）

ホルモン性hormonalホルモン性（hormonal）hormonal（ホルモン性）調節

• セクレチンsecretinセクレチン（secretin）secretin（セクレチン）： 十二指腸の低pHに応じてS細胞S cellS細胞（S cell）S cell（S細胞）から産生。導管細胞duct cell導管細胞（duct cell）duct cell（導管細胞）（HCO3⁻の主要な分泌部secretory portion分泌部（secretory portion）secretory portion（分泌部）位）に作用し低pHを中和する。
• CCK（コレシストキニンCCK, cholecystokininコレシストキニン（CCK, cholecystokinin）CCK, cholecystokinin（コレシストキニン））： 蛋白分解proteolysis蛋白分解（proteolysis）proteolysis（蛋白分解）に応じてI細胞から産生。迷走迷走反射vagovagal reflex迷走迷走反射（vagovagal reflex）vagovagal reflex（迷走迷走反射）の求心路afferent pathways求心路（afferent pathways）afferent pathways（求心路）を刺激し、腺房・導管細胞duct cell導管細胞（duct cell）duct cell（導管細胞）への膵液分泌↑を促す。

⭐ セクレチンsecretinセクレチン（secretin）secretin（セクレチン）とCCKは互いの効果を増強し合う。 十二指腸のpH低下に応じた分泌とHCO3⁻分泌は古典的な負のフィードバックループcroupクループ（croup）croup（クループ）を構成する（下図）。

flowchart TD
  A["十二指腸内pH低下"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='S cell'>S細胞</span>"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='secretin'>セクレチン</span>放出"]
  C --> D["導管でのHCO3-分泌↑"]
  D --> A

胆汁

分泌性の液体として脂質（脂肪）の消化・吸収に重要な役割を果たす一方、排泄性の液体としても働く——異物・薬物・コレステロール・ビリルビン・重金属heavy metals重金属（heavy metals）heavy metals（重金属）など体内から除去すべき物質を排出する経路となる。

胆汁産生： 200〜1200 mL/日、等張・軽度アルカリ性（小腸が低pHに敏感なため中和が必要）。

肝臓の細胞構成

肝三つ組： 胆管（胆細管bile ductules胆細管（bile ductules）bile ductules（胆細管）由来, bile canaliculus）・肝動脈hepatic artery肝動脈（hepatic artery）hepatic artery（肝動脈）・肝静脈hepatic vein肝静脈（hepatic vein）hepatic vein（肝静脈）。肝細胞は修飾された上皮細胞で、不連続内皮discontinuous endothelium不連続内皮（discontinuous endothelium）discontinuous endothelium（不連続内皮）により大分子large molecules大分子（large molecules）large molecules（大分子）の通過が制限される。傍細胞性移動は受動過程、経細胞性移動は能動/受動過程。

胆汁は肝胆汁と胆嚢胆汁の混合物であり、乾燥重量組成は異なりうるが常に等張である。

胆汁酸・胆汁塩

胆汁酸は乾燥重量の約50%を占める。脂溶性の骨格であるコレステロールを出発点に、より水溶性の物質を作る過程で生成される。胆汁酸は通常グリシンまたはタウリンtaurineタウリン（taurine）taurine（タウリン）と抱合されて分泌され、水溶性が増す。

💡 胆汁酸は食事性脂質dietary lipids食事性脂質（dietary lipids）dietary lipids（食事性脂質）を乳化emulsification乳化（emulsification）emulsification（乳化）する——1つの大きな脂質滴lipid droplet脂質滴（lipid droplet）lipid droplet（脂質滴）を微細な滴の分散へと変える。 この乳化emulsification乳化（emulsification）emulsification（乳化）がなければパンクレアチックticチック（tic）tic（チック）リパーゼは脂質表面にアクセスできない。

胆汁塩bile salt胆汁塩（bile salt）bile salt（胆汁塩）は抱合胆汁酸がほぼ全て何らかの陽イオンcation陽イオン（cation）cation（陽イオン）（主にNa⁺）の塩として存在する形。

胆汁への溶質の流入経路

胆汁塩分泌と胆汁流の機序

flowchart TD
  A["胆汁酸依存性流れ"] --> B["肝細胞<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apical membrane'>頂端膜</span>を通じた胆汁酸の能動輸送<br>Na+勾配はATPaseにより維持"]
  C["胆汁酸非依存性流れ"] --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='carbonic anhydrase'>炭酸脱水酵素</span>がHCO3-を合成"]
  D --> E["HCO3-/Cl-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='exchanger'>交換輸送体</span>を介し細管腔へ分泌"]

胆汁色素（ビリルビン）の代謝と排泄

胆汁色素bile pigment胆汁色素（bile pigment）bile pigment（胆汁色素）（ビリルビン）はヘモグロビン中のヘムの分解産物。ビリルビンは肝細胞でグルクロン酸抱合glucuronidationグルクロン酸抱合（glucuronidation）glucuronidation（グルクロン酸抱合）され水溶性を増して除去される→胆細管bile ductules胆細管（bile ductules）bile ductules（胆細管）へ移行→ウロビリノーゲンurobilinogenウロビリノーゲン（urobilinogen）urobilinogen（ウロビリノーゲン）とステルコビリンstercobilinステルコビリン（stercobilin）stercobilin（ステルコビリン）へ変換される（尿と便に色をつける）→便・尿を介して排泄される。

細管における胆汁の修飾

導管細胞duct cell導管細胞（duct cell）duct cell（導管細胞）（胆管上皮bile duct epithelium胆管上皮（bile duct epithelium）bile duct epithelium（胆管上皮）細胞, cholangiocyte）はアルカリに富む液を分泌しつつ有用な物質を回収する。CFTRチャネルの役割は水（経細胞性/傍細胞性）の移動を引き寄せることにあり、Cl⁻はHCO3⁻と交換されることで胆汁がアルカリ性溶液となり酸性を中和する。

胆汁分泌の調節

一次調節： 門脈系portal system門脈系（portal system）portal system（門脈系）で胆汁濃度が感知され、遺伝子制御を介して胆汁産生・吸収・排泄が上方/下方調節downregulation下方調節（downregulation）downregulation（下方調節）されるフィードバック機構（胆汁酸分泌acid secretion酸分泌（acid secretion）acid secretion（酸分泌）↑＝より多くの胆汁酸が新たに合成される）。

二次調節

胆管上皮bile duct epithelium胆管上皮（bile duct epithelium）bile duct epithelium（胆管上皮）の分泌は血漿と等張だが、[HCO3⁻]は血漿より高く、[Cl⁻]は血漿より低い。

胆嚢内での胆汁の濃縮

定常勾配浸透圧機構standing gradient osmotic mechanism定常勾配浸透圧機構（standing gradient osmotic mechanism）standing gradient osmotic mechanism（定常勾配浸透圧機構）による胆嚢からの水吸収：胆嚢壁には拡張できない区画があるが、そこでもトランスポーターは機能しうるため浸透圧が上昇し水が移動する。この区画は拡張できないため静水圧hydrostatic pressure静水圧（hydrostatic pressure）hydrostatic pressure（静水圧）が上昇し、結果として水は胆嚢壁から血流へ移動する。

• 900 mL肝胆汁のうち450 mLが胆嚢へ入り50 mLの胆嚢胆汁に濃縮される（残り450 mLは肝胆汁のまま）——つまり肝胆汁の約半分（500 mL相当）が胆嚢胆汁へ変換される。

腸肝循環

• 肝臓での産生量：0.6 g胆汁酸/日
• 体内胆汁酸プールbile acid pool胆汁酸プール（bile acid pool）bile acid pool（胆汁酸プール）全体：2〜5 g
• 総使用量：20 g胆汁酸/日
• 1分子の胆汁酸が何度も再利用される＝腸肝循環Enterohepatic circulation腸肝循環（Enterohepatic circulation）Enterohepatic circulation（腸肝循環）。一部は結腸へスピルオーバーspilloverスピルオーバー（spillover）spillover（スピルオーバー）する。
• 胆汁酸・胆汁塩bile salt胆汁塩（bile salt）bile salt（胆汁塩）の喪失量ongoing losses喪失量（ongoing losses）ongoing losses（喪失量）＝0.6 g（合成量＝喪失量ongoing losses喪失量（ongoing losses）ongoing losses（喪失量）というバランス）

胆嚢収縮の神経ホルモン性調節（PARA→胆汁放出）

• NO（cGMP/cAMP）＋VIP（Gs）：Oddi括約筋の平滑筋を弛緩させる。
• ACh（Gq→M1,3,5受容体）：胆嚢平滑筋を収縮させる。
• CCK（I細胞、栄養素の分解により活性化）：ホルモンとしてAChの効果を増強し、迷走求心路afferent pathways求心路（afferent pathways）afferent pathways（求心路）を活性化して迷走迷走反射vagovagal reflex迷走迷走反射（vagovagal reflex）vagovagal reflex（迷走迷走反射）を起こす。

まとめ

• 膵外分泌exocrine pancreas膵外分泌（exocrine pancreas）exocrine pancreas（膵外分泌）は腺房細胞acinar cell腺房細胞（acinar cell）acinar cell（腺房細胞）（大量の消化酵素digestive enzyme消化酵素（digestive enzyme）digestive enzyme（消化酵素）をエキソサイトーシスexocytosisエキソサイトーシス（exocytosis）exocytosis（エキソサイトーシス））と導管細胞duct cell導管細胞（duct cell）duct cell（導管細胞）（HCO3⁻分泌によるアルカリ化alkalinizationアルカリ化（alkalinization）alkalinization（アルカリ化）、CFTR依存）の二段構え。CFTR変異CFTR mutationCFTR変異（CFTR mutation）CFTR mutation（CFTR変異）（CF）は膵の消化酵素digestive enzyme消化酵素（digestive enzyme）digestive enzyme（消化酵素）目詰まり、肺の粘液クリアランスmucus clearance粘液クリアランス（mucus clearance）mucus clearance（粘液クリアランス）不全など多臓器障害を来す。
• セクレチンsecretinセクレチン（secretin）secretin（セクレチン）（十二指腸低pHに反応、導管細胞duct cell導管細胞（duct cell）duct cell（導管細胞）のHCO3⁻分泌↑）とCCK（蛋白分解proteolysis蛋白分解（proteolysis）proteolysis（蛋白分解）産物に反応、酵素分泌↑）は互いに効果を増強し合い、負のフィードバックで十二指腸pHを制御する。
• 胆汁は分泌性かつ排泄性の液体で、胆汁酸（コレステロール由来、抱合により水溶性化）が脂質を乳化emulsification乳化（emulsification）emulsification（乳化）する。肝胆汁は胆汁酸依存性流れと非依存性流れ（HCO3⁻分泌）で作られ、胆嚢で定常勾配浸透圧機構standing gradient osmotic mechanism定常勾配浸透圧機構（standing gradient osmotic mechanism）standing gradient osmotic mechanism（定常勾配浸透圧機構）により濃縮される。
• ビリルビンはヘム分解産物としてグルクロン酸抱合glucuronidationグルクロン酸抱合（glucuronidation）glucuronidation（グルクロン酸抱合）を経て胆汁中へ排泄され、腸肝循環Enterohepatic circulation腸肝循環（Enterohepatic circulation）Enterohepatic circulation（腸肝循環）により胆汁酸は1日20gも再利用されるが合成・喪失は0.6g/日で釣り合う。胆嚢収縮gallbladder contraction胆嚢収縮（gallbladder contraction）gallbladder contraction（胆嚢収縮）はACh/CCKが促進、NO/VIPがOddi括約筋を弛緩させることで協調する。